MANGÁN-GLÜKONÁT. Bevezetés

Átírás

1 MANGÁN-GLÜKONÁT Bevezetés A mangán egy esszenciáis nyomeem, emberben és áatokban egyaránt, amey eengedheteten a normáis agyműködéshez és számos, testszerte ezajó enzimreakcióhoz, köztük a hexokináz, szuperoxid-diszmutáz és xantin-oxidáz működéséhez. A mangán és a réz egyaránt biztosíthatja az enzimreakciókhoz az erős bázisnak számító OH- ionokat, ha jeen van az enzimek aktív centrumában. Redox-reakciók ezajása során eőnyös tuajdonságuk, hogy mindkét eem ionjai többfée vegyértékű formában étezhetnek, meyek révén sok küönböző enzim működéséhez tudnak hozzájáruni. A szuperoxid-diszmutázok (SOD) a reaktív oxigénfajták eeni védekező mechanizmus részei, és kimutatták, hogy a soképéses karcinogenezis során megvátozik a réz/cink-sod és mangán-sod mennyisége rágcsáókban és emberekben egyaránt (Davis, 1999). A mangánnak számos további fontos szerepe van, és az egyéb, gerincesekben megtaáható enzimek, ameyek tartamaznak mangánt, vagy aktiváódnak annak hatására, az aábbiak: Argináz, amey a karbamidképzésben vesz részt Piruvát-karboxiáz és foszfoenopiruvát-karboxiáz, ameyek a gükoneogenezisben játszanak szerepet Farnezi-pirofoszfát-szintetáz, amey a koeszterin szintézisében vesz részt Gükozi-transzferáz és xiozi-transzferáz, ameyeknek fontos szabáyozó szerepük van a porcképződésben A mangánró továbbá fetéteezik, hogy véd a ipid-peroxidációva szemben. Oyan patkányokban, ameyek intraperitoneáisan 20 mg MnC2/kg/nap dózisú hatóanyagot kaptak 30 napon keresztü, mangán fehamozódást tapasztatak számos szövetben, pédáu a májban, épben, meékvesékben, ameyekben ez csökkent ipid-peroxidációva társut (Chen, 2000). Az emberi testben a mangán össztömege 12 és 20 mg között van, ennek köze 25%-a a csontvázban taáható. A sejteken beü a mangán a mitokondriumokban koncentráódik, ennéfogva egnagyobb koncentrációban átaában az oyan szövetekben taáható meg, ameyekben sok a mitokondrium, pédáu a csontokban, a májban és a hasnyámirigyben. A vérben a egkisebb a koncentrációja, körübeü 200 nm/l, a vérszérumban pedig kevesebb, mint 20 nm/l. A rézze, cinkke, kaciumma és vassa együtt a mangánnak is megvan a maga specifikus szerepe a bőr morfogenezisében és működésében, és bár bőraergiát okozhatnak, a fém nyomeemek megfeeő egyensúya fetéten szükséges a bőr normáis áapotához és a sérüéseket követő heyreáítási foyamatokhoz (Lansdown, 1995). Mangánhiányos áapotok A mangánhiányos áatokná sérü az inzuintermeés, módosu a ipoproteinek anyagcseréje, sérü az antioxidáns védemi rendszer, zavart szenved a növekedési faktorok anyagcseréje, és, a fejődés korai szakaszaiban, a csontváz deformációja figyehető meg (Keen, 1999).

2 Mangánhiány és karcinogenezis A szuperoxid detoxifikáása során a SOD kataitikus reakciója egy redox-reakciót foga magában, amey vagy rezet (citoszoikus és extraceuáris Cu/Zn-SOD-ok), vagy mangánt (mitokondriáis Mn-SOD) haszná. Az SOD enzimek aktív centrumában évő rezet vagy mangánt a szuperoxid vagy redukája, vagy oxidája, és ennek következtében hidrogén-peroxid keetkezik (amey ezután tovább aakítható kataázza vagy gutation-peroxidázza). Következésképpen a SOD tejes gátás aá kerü réz vagy mangán hiányában (Stipanuk, 2000). Kimutatták, hogy áati tumorokban kevés a Mn-SOD (Markand,1982), és mive mind a Cu/Zn-SOD, mind a Mn-SOD aacsony mennyisége összefüggésbe hozható a rák kiaakuásáva (Finey and Davis, 1999), a mangán keő szintjének fenntartása rendkívü fontos. Rágcsáók és emberek esetében is megáapították, hogy a soképéses karcinogenezis során mind a réz/cink-sod, mind a mangán-sod mennyisége megvátozik. Eváasztott patkányokban azt vizsgáták, hogy miyen interaktív hatássa van az étrend réz-, mangán- és vastartama az SOD aktivitására, vaamint a 2,3-dimeti-4- aminobifeni (DMABP) indukáta, a kriptákban kiaakut aberráns gócpontokra (aberrant crypt foci ACF), ameyek a vastagbérákot megeőző preneopasztikus éziók. A patkányokat többfée étrenden neveték, ezek 0,8 vagy 5,1 mikrogramm/gramm rezet, 0,6 vagy 17 mikrogramm/gramm mangánt, és 37 vagy 140 mikrogramm/gramm vasat tartamaztak. Ez a diéta 3 és fé hétig tartott, mieőtt DMABP-t adtak az áatoknak. A rézszegény diéta több, mint 100%-ka emete a kiaakut ACF-k számát, a kevés mangán 23%-os, míg a csökkentett mennyiségű vas 18%-os növekedést okozott. Az eredmények egyérteműen jezik, hogy ha ezen, a SOD működését befoyásoó fémek bevitei mennyisége megvátozik, az befoyásohatja a rák kiaakuásának eséyeit (Davis, 1999). A mangán-ionok a fagociták számos ágens áta indukát apoptózisát gátoják. Az apoptózis megeőzése a Mn-SOD aktivitásának és a szabad Mn2+ kationok antioxidáns funkciójának köszönhető. Humán B-imfocitákban vizsgáták a Mn2+ ionok hatását az apoptotikus foyamatokra, és azt taáták, hogy a Mn2+ gátota a sejtnövekedést és apoptózist indukát a mandua aktivát B-sejtjeiben, az Epstein- Barr (EBV) negatív Burkitts imfóma sejtvonaakban, és az EBV áta transzformát B-sejtvonaakban. A B-sejt apoptózis ezen indukciója idő- és dózis-függő vot, és fetehetőeg magában fogata a kaszpáz-proteáz rendszer aktiváását is (Schrantz, 1999). Étrendi hiány A fém nyomeemekre, köztük a mangánra nézve hiányos étrendrő régebben úgy gondoták, hogy az csak nagyon ritkán fordu eő az emberi popuációkban. A túzottan finomított és fedogozott éemiszerek fogyasztása csökkenti az étrend nyomeemtartamát, és napjainkra feismerték, hogy ez potenciáis közegészségügyi probémát jeenthet. A terhesség, szoptatás, növekedés, fejődés és krónikus betegségek megemekedett nyomeem-szükségete szintén hozzájáru a fém nyomeemek hiányábó adódó probémákhoz. Vizsgáatok igazoják, hogy már az igen kis mértékű nyomeemhiány is szignifikánsan megvátoztathatja az immunrendszer működését és hatássa van számos küönböző típusú tumor kiaakuására ietve továbbfejődésére. Az eddigi vizsgáatok, ameyek a fém nyomeemek és a rák interakciójára irányutak, nem jártak

3 kieégítő eredménnye, így még továbbiakra is szükség van ahhoz, hogy mennyiségieg meghatározható egyen a szervezet azon nyomeem-igénye, ami a benne kiaakut tumoros evátozások eeni védemi mechanizmusok működéséhez szükséges (Beach 1982). A mangán és a vas, vaamint más két vegyértékű eemek között interakciók éphetnek fe, és ezek hatássa vannak a mangán toxikokinetikájára, küönösen szájon át történt bejuttatást követően. A mangánbevite megvátoztatja a vasháztartást a vérben és az agyigerincveői foyadékban (CSF), vaószínűeg azáta, hogy hatássa van a vér-agy gát vasszáító mechanizmusára (Li, 2005). Ajánott napi Bevite A mangán normá napi bevitee egészséges kutyák esetében körübeü 5,1 mg kiogramm kutyatáponként (szárazanyagtartaomra nézve). A Tápákozási Irányevek megadják a maximáis mangántartamat a tejes tápban mg/kg mértékegységben. A mangán-karbonátbó, -koridbó, -oxidbó és -szufátbó 250 mg/kg a megengedett. Ez magasabb, mint az ajánott napi CV247 adagban taáható mangán mennyisége. A Sat Institute webapja sok áat mangánigényérő ad információt. Átaában a hivatkozások a kutyáknak adható szokásos adagként az 50 ppm mangánt javasoják, a tejes étrendre nézve. Kevés kutatási eredmény á rendekezésre ahhoz, hogy az ember számára ajánott napi bevite (Recommended Daiy Aowance - RDA) pontos mennyisége megáapítható egyen. A becsüt biztonságos és szükséges napi étrendi bevite (Safe and Adequate Daiy Dietary Intake ESADDI) mangánbó egy fenőtt számára napi 2-5 mg, azonban a egaacsonyabb vízben odott mangán mennyiség, amey káros hatásúnak bizonyut, 0,06 mg/kg/nap, azaz 4,2 mg Mn/nap egy 70 kg-os fenőttre nézve (Greger, 1998). A mangánbevite módja nagyon vátozatos ehet, az étrend összeáításátó, a vízösszetétető és tápáék-kiegészítők hasznáatátó függően. A mangánabszorpció mértéke etérő ehet, de az abszorbeát százaék és a bioógiai fééet idő nem vátozik a küönböző, növényi eredetű mangán-források esetében (Johnson, 1991). Bizonyos vizsgáatok azonban azt mutatják, hogy patkányok esetében az áati eredetű, főeg marhahúsbó származó mangán fogyasztása után vot a egkisebb mértékű az abszorpció és a eghosszabb a fééetidő a tonhahoz, csirkéhez és szójababhoz képest (Johnson, 1990). Az egyénenkénti fogyasztás napi 2-9 mg között mozog (Barceoux, 1999), de van, aki kevesebb mint 1, és több mint 10 mg közé teszi a napi mangánbevite intervaumát (Gregor, 1999). A mangán-szufát, -oxid és -korid nagyon gyengén abszorbeáódik. Az étrend-kiegészítők a mangánt rendszerint pikoniát- és gükonát-vegyüetként tartamazzák, azonban mive a mangán ezen sói is kevéssé abszorbeáódnak, egy naponta 5 mg mangánt igényő betegnek 300 mg mangán-gukonátot ke efogyasztania a normáis vérszint eéréséhez (Anayst Heath Report, 2006). A mangán számos tápáékkiegészítő és gyógyhatású készítmény aapvető összetevője (p. Catrate pus, Endertonic). Fungicidként (MANEB) is akamazzák, és mive májspecifikus ágens, a mangán kontrasztanyagként is szogáhat (mangofodipirtrinátrium, MnDPDP) mágneses rezonanciás képakotáshoz.

4 KLINIKAI FARMAKOLÓGIA Abszorpció (feszívódás), disztribúció (megoszás), metaboizmus (anyagcsere) és exkréció (kiváasztás) emberben - ADME A mangán ADME jeemzőit az oxidációs áapota és odhatósága határozza meg, mey tuajdonságokat a bevite módja is befoyáso. Abszorpció A szájon át bejuttatott mangán a bétraktusbó, azon beü is túnyomó részt az éhbébő (jejunum), két- és négyvegyértékű formában szívódik fe. Az esősorban a máj működésére ható homeosztatikus foyamatok korátozzák a feszívott mangán hozzáférhetőségét. Az eimináció főeg az epébe történő kiváasztássa zajik (Barceoux, 1999). A mangán fevéteét és transzportját az emberi bé Caco-2 sejtvonaában vizsgáták, mind az abszorpció, mind az exkréció odaáró. Figyeembe véve az abszorpciót, a transzport és az idő összevetése egy kétfázisú fevétei mintázatot adott: az eső átmeneti fázist stabi egyensúyi áapotok követik. A fevéte és a mangánkoncentráció összevetése teítési kinetikát mutatott. Ha fé és 2 óra közötti vot az inkubáció időtartama, a mangánkötő kapacitás 100%-ka növekedett. Stabi egyensúyi áapotban a transzport két komponensse jeemezhető, az az átaános fetéteezés, hogy a teíthető és nem teíthető komponensek megfeenek a transzceuáris (karrier mediát) és paraceuáris (diffúziós) útvonaaknak. A kétfée útvona együttes jeenéte miatt az abszorpció hatékonysága csökken, ha az étrendben a mangán szintje emekedik. Exkréció során a mangán-áramás sebessége, átmeneti periódus nékü, körübeü hússzor kisebb, mint abszorpciós irányban, és az esetek túnyomó többségében nem teíthető útvonanak mutatkozott (Lebonde, 1999). A vas státuszának hatása az abszorpcióra A tápáékka történő magas vasbevite gátoja a mangán abszorpcióját, fetehetőeg a nyákahártyasejtekbe történő mangánfevéte inhibíciója révén (Davis, 1992). Ugyanakkor vashiány esetén a mangánfevéte megnő, amit a kétvegyértékű fémtranszporter 1 közvetít. Ez utóbbi egy vas áta szabáyozott faktor, ami fontos szerepet játszik a tápáékka bevitt vas abszorpciójában (Heiig, 2005). Ezeket a bében ejátszódó, vas és mangán között ezajó interakciókat aaposan megvizsgáták és jó jeemezték, de a vas áapota nem mutatott befoyást a mangán fevétere. Egy vizsgáat azonban, ameyet 26 egészséges fiata nőve végeztek e, azza az eredménnye zárut, hogy a vas áapota ameyet a szérum ferritin koncentrációjáva mértek szoros kapcsoatban át a feszívódott mangán mennyiségéve. Ugyanezen vizsgáat keresztezett (crossover) erendezésében az aanyok napi 0,7 vagy 9,5 mg mangánt kaptak 60 napig. Azt taáták, hogy a tápáékka bevitt mangán nem vot hatássa a mangán áapotára, de az abszorpció azokná a szeméyekné vot a egmagasabb, akiknek aacsony vot a ferritin koncentrációjuk (<15 mikrog/l), és mangánszegény diétán votak. Az abszorpció mértéke a magas ferritin koncentrációva (>50 mikrog/l) rendekező egyénekné vot a egaacsonyabb. A bioógiai t1/2 azokná a szeméyekné vot a eghosszabb, akik magas ferritinkoncentráció meett mangánszegény diétán votak, és a egrövidebb vot magas mangánbevite meett. A mangán egyensúyát csak a tápáékka bevitt mangán

5 mennyisége befoyásota; ha nagyobb vot a feszívódott mennyiség, a test a mangán gyorsabb kiváasztásáva kompenzát (Finey, 1999). A mangán visszatartása étrend kiegészítő akamazását követően Tizenkét egészséges aanyná követték nyomon jeöt vitamin és ásványi tápáékkiegészítő beadását követően a radioaktívan jeöt mangán (54Mn) tejes visszatartását a testben. A kiegészítő ásványi anyag tartama megfeet a nyomeemek napi bevitei szükségetének, így 2,5 mg mangánt tartamazott, szufátsó formájában. A 14. napon a mangán retenciója 5 +/- 2% (átag +/- szórás) vot, ha éhgyomorra kapták a szeméyek, és 1 +/- 0.2% vot, ha étee együtt. Az 1-14 nap során a megjeöt mangán kevesebb mint 0.01%-a ürüt a vizeette. A radionukid forgami rátája aapján a tápáékkiegészítőbő feszívódott mangán mennyiségét éhezéskor 9 +/- 3%-ra becsüték, míg tápáékbevitee együtt 2 +/- 1%-nak adódott ez az érték. Az eredmények jezik, hogy más tápáékka együtt fogyasztva a mangán ugyanúgy szívódik fe és metaboizáódik, mint a természetes ásványi anyagok, de éhezés esetén a mangán abszorpciója ényegesen megnő (Sandstroem, 1987). A nyomeemek státusza csak nagyon korátozott mértékben vátozott még hosszú ideig tartó (30 hetes) nyomeemkiegészítő szedése után is, még abban az esetben is, amikor a normá mangánbevite dupáját adták 10 egészséges aanynak. Vaójában a mangánabszorpció mértéke csökkent a 30 hetes adagoási periódust követően (Sandstroem, 1990). Egy másik vizsgáatban 6 önkéntesnek 54Mn-na jeöt anyatej-heyettesítő tápszert adtak több akaomma. A test tejes mangán-visszatartásának becsése reprodukáható eredményt hozott, bár az egyének közti etérés jeentékenynek bizonyut, egy másik, 14 tagú mintában 0,6 9,2% között vátozott a 10. napra. Emeett a kiváasztás mértéke is egyénenként számottevő küönbségeket mutatott (Davidsson 1989a). Tejbő történő mangánabszorpció Emberi tej, tehéntej és anyatej-heyettesítő tápszer 54Mn-na és 52Mn-na történt extrinsic jeöését követően az abszorbeát mangán arányát vizsgáták emberekben. Az emberi tejbő történő frakcionáis mangánabszorpció (8,2%) jóva nagyobb mértékű vot, mint a tehéntej (2,4%) vagy a szója aapú tápszer (0,7%) esetében. A vassa dúsított, savóban gazdag tehéntej aapú tápszerbő történő frakcionáis abszorpció csekéyebb vot, mint a vassa nem dúsított készítmény esetében, míg a feszívódott mangán tejes mennyisége nagyobb vot az utóbbi akamazásakor az emberi tejhez képest (Davidsson, 1989). Egy másik kíséretben az emberi tejhez hozzáadott fitát, kacium, foszfát és aszkorbinsav hatását vizsgáták fenőtteken. Megáapították, hogy csak a hozzáadott kacium csökkentette szignifikánsan a mangán feszívódás mértékét (Davidsson, 1991). A zsír hatása az abszorpcióra A mangánt tartamazó és teített vagy teíteten zsírokban gazdag étrend neuropszichoógiai és metaboikus hatását vizsgáták önkéntes, egészséges nőkné. A kíséretet crossover erendezésben végezték, minden aanyt napi 0,8 vagy 20 mg mangánna áttak e nyoc héten át. A vizsgát csoport fee energiaszükségetének 15%-át kakaóvajbó, míg a többi egyén ugyanezt a 15%-ot kukoricaoajbó fedezte. 4 hét után

6 egy akaomma a mangánadagot radioaktívan megjeöték (54Mn), és mérték a testben évő mennyiségét az ekövetkező három hétben. Azt figyeték meg, hogy a mangánszegény diétán évő egyének az 54Mn szignifikánsan nagyobb százaékát abszorbeáták, és a feszívódott 54Mn számottevően hosszabb feezési időt mutatott. A mangánbevite egyik dózisban sem vot hatássa a mért neuroógiai paraméterekre, és a pszichoógiai vátozókat is csak csekéy mértékben befoyásota. Egyértemű, hogy a dózistó vagy az étrendtő függetenü, a mangán-homeosztázis fenntartásáért hatékony mechanizmusok feenek, vaamint fetéteezhető, hogy még a napi 20 mg mangánbevitenek sincs káros hatása egészséges fenőttekre (Finey, 2003). Az aszkorbinsav hatása a mangánabszorpcióra Az aszkorbinsav hatását a mangánabszorpcióra 8 egészséges szeméyen vizsgáták, fitinsavat tartamazó szója aapú tápszerre bevitt, radioaktívan megjeöt mangán segítségéve. A bevitet követően 30 napon át mérték a test tejes mangán-visszatartását, és megáapították, hogy ha a tápszer aszkorbinsav-tartamát 110 mg/l-rő 220 mg/l-re emeték, az akkor sem befoyásota a mangánabszorpciót (Davidsson, 1995). Megoszás A feszívódás után a mangán fetehetőeg az ά2 makrogobuinokhoz kötődve száítódik a májba. Mive a mangán oxidáódhat Mn3+ ionná, így megkötheti a transzferrin is, amey más szövetekbe is eszáíthatja Anyagcsere A mangán anyagcsere-egyensúyát 5 egészséges fiata férfin vizsgáták, akik küönböző mennyiségű mangánt tartamazó hagyományos éteeket kaptak. A vizsgáat 5 periódusbó át, ameyek 21, 21, 38, 11 ietve 14 napig tartottak, és ameyek során a napi mangánbevite 2,89, 2,06, 1,21, 3,79 és 2,65 mg vot (ebben a sorrendben). Az átagos mangánegyensúy az 5 intervaumban -0,018 és +0,657 mg/nap között mozgott, míg a visszatartás mértéke -7,4 és + 17,3% közt vot. A tejes veszteség átagos összege az eméeti 0 bevite meett a számítások aapján átag 392 mikrogramm/nap értéknek adódott. Ha az összes veszteséget kombináták az átagos pozitív visszatartássa, a pozitív egyensúyhoz szükséges eméeti átagos mangánbevitei szint 3,5 mg/nap vagy 50 mikrog/kg vot (Freeand-Graves, 1988). A máj a mangán-homeosztázis esődeges szerve. Az emberi hepato-karcinóma sejtvona (Hep G2) számos májspecifikus funkciót mutat, és a mangán májbei anyagcseréjének ehetséges modejeként vizsgáják. Eőzetes kíséretek azt mutatták, hogy a mangánkoncentráció az étrendben vagy a tápközegben hasonóképpen befoyásota a mangán visszatartás mértékét izoát patkány hepatocitákban vagy Hep-G2 sejtekben. A Hep-G2 sejtek mangánfevéteének módja arra utat, hogy a fevétet követően a sejtekbő feszabadu a mangán. A fevéte teítési sajátságokat mutatott, és a teítési maximum feét 2 mikromo Mn/L koncentrációná érték e. A Fe2+, Cu2+ és Zn2+ kationok csökkentették a sejtek mangánfevéteét. Úgy tűnik, a mangánfevétet serkenti egy oyan foyamat, amey kapcsoatban ehet a kaciumfevétee, míg a feszabadítás egy aktív,

7 eenőrzött mechanizmus, ameyben a máj mikrotubuusai és izoszómái is részt vesznek (Finey, 1998). Kiváasztás Amikor a mangán a májba transzportáódik, vagy gyorsan bejut a mitokondriumokba és a mitokondriáis SOD-ba épü, vagy a izoszómákba kerü. A izoszomáis mangán ezt követően aktív transzportta jut az epébe, és koncentráódik az epehóyagban. Itt a pazma szintjének százötvenszeresét is eérheti a mangán-koncentráció (Stipanuk, 2000). A kiváasztás mértéke emberekné nagy vátozatosságot mutat egyénenként (Davidsson 1989a). Normáis körümények között nagyon kevés mangán ürü a vizeette vagy a bőrön át. Mangán farmakoógia emberben, összefogaó tábázat Faj és kor Férfi fiata Férfi 12 Férfi fiata Nem és aanyszá m Nő 26 Moekua és dózis 0,7 és 9,5 mg Mn/nap Tápáékka Mangánszufát 2,5 mg és 54Mn a 14. napon Nő 0,8 vagy 20 mg Mn/nap tápáékka és 54Mn a 28. Bevite módja szájon át szájon át szájon át Bevite időtartam a Megfigyeések 60 nap Az abszorpció egmagasabb aacsony ferritinkoncentrációj ú aanyokná mangánszegény diéta meett. A t1/2 a eghosszabb magas ferritinkoncentrációj ú egyénekné mangánszegény diéta meett, és egrövidebb mangánban gazdag diéta meett 14 nap A mangánabszorpció a egmagasabb éhezés esetén. A 14. napon a visszatartás éhezéskor 5%, tápáékka történt 4 hét minden egyes dózison bevitekor 1% Aacsony dózisú diéta meett az aanyok több 54Mn-t abszorbeátak és hosszabb vot a mangán t1/2-je. Nem vot toxikus hatása egyik dózisnak sem, Hivatkozá s Fin- Ley 1999 Sand- Stroem 1987 Finey 2003

8 Férfi fiata Férfi 5 napon 1,21-3,79 mg Mn/nap Tápáékka szájon át 5 periódus, nap ami arra uta, hogy a mangánhomeosztázis hatékony A számított szükséges átagos étrendbei szint a pozitív egyensúy megtartásához 3,5 mg/nap (50µg/kg) Free- Land Graves 1988 KLINIKAI TAPASZTALAT Bár átaában tápáék-kiegészítőként akamazzák, nincs tudományos irodaom, amey a mangán sóinak kinikai hasznáatáva fogakozna.