Az akut ischaemiás stroke kezelésének aktuális szempontjai

Átírás

1 Az akut ischaemiás stroke kezelésének aktuális szempontjai Dr. Szapáry László PTE Neurológiai Klinika

2 2003 évben agyi érbetegség miatt kórházba felvettek száma havonta OEP, 2005

3 OEP kiadások: AMI és stroke Betegség 1. év 2. év kiadásai kiadásai (M Ft) (M Ft) Szívinfarktus Stroke

4 Akut ischaemiás stroke kezelése 2008 Bizonyítottan hatásos Stroke osztályon történő kezelés Intravénás thrombolysis Aspirin 48 órán belül Hemicraniectomia malignus media infarctusban Lehetséges hatás Thrombolysis 3 órán túl Ultrahanggal felerősített lysis Neuroprotekció Nem hatásos Heparin, szteroid, hemodilució

5 kórházba jutás szempontjai stroke centrum működése

6 Módosított Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS) Facialis paresis ( Mutassa a fogait! vagy vicsorítson! ) Ép: mindkét oldal egyformán mozog Kóros: az arc egyik oldala elmarad mozgásaiban Felsővégtagi paresis ( Csukja be a szemeit és előrefelényújtsa ki a karjait 10 mp-ig! ) Ép: mindkét kar ugyan úgy mozog, avagy egyik kar sem mozog egyáltalán Kóros: egyik kar nem mozog, vagy lesüllyed a másik karhoz képest Alsóvégtagi paresis ( Csukja be a szemeit és behajlítva emelje fel a lábait 5 mp-ig! ) Ép: mindkét láb ugyan úgy mozog, avagy egyik láb sem mozog egyáltalán Kóros: egyik láb nem mozog, vagy lesüllyed a másik lábhoz képest Beszéd (ismételjen egy mondatot) Ép: helyes szavak, nincs elkent beszéd Kóros: a beszéd elkent, rossz szavakat mond, vagy képtelen beszélni Kothari et al.: Cincinnati PrehospitalStrokeScale: Reproducibility and Validity. Annals of Emergency Medicine;33:4:

7 Akut stroke beteg ideális kórházba jutása azonnal a legközelebbi stroke osztállyal (ahol ultra-korai terápiát tudnak kezdeni) elsőbbség: ha a stroke tünetek 3 órán belül alakultak ki leggyorsabb kórházba érkezés: mentőszolgálat helikopteres szállítás: kis, vidéki helységek kétirányú videókonferencia: távoli/ vidéki kórházak (légi-földi szállítás nem időhatékony) komplikációk aránya, rövid-hosszútávú kimenetel hasonló az egyetemi központokéhoz

8

9 Stroke centrum A stroke- beteg ellátása stroke osztályokon optimális (I, A) (ESO guidelines 2008) Stroke centrum: mortalitás, independencia szignifikánsan csökken

10 A magyarországi stroke központok különböző formái (34) Mo: a stroke betegek csak 25-30% kezelik stroke központokban Stroke centrum= stroke-intenzív osztály: (intezív terápiás szakorvos, vasculáris neurológus, komplett intenzív terápiás lehetőség (lélegeztetés), teljes, álladóan elérhető diagnosztikus panel 2. Stroke osztály: unit (stroke ellátásra specializált osztály a kórházon belül (nem intenzív osztály, CT diagnosztika, 24-órás elérhetőség? 3. Stroke team: konzultációs lehetőség vascular neurológiában jártas szakorvossal 4. Szervezetlen ellátás

11 Kórházon belüli időveszteség okai a stroke sürgősségi voltának fel nem ismerése nem megfelelő kórházon belüli szállítás elhúzódó orvosi vizsgálat képalkotó és/vagy laborvizsgálat végzésének elhúzódása bizonytalanság a trombolízis elvégzését illetően

12 Thrombolysis t-pa plazminogén fibrin polimer fdp f i antiplazmin

13 Akut agyi érelzáródás Elpusztuló terület Ép agyszövet Megmenthető terület-penumbra vérrög A rossz vérellátású agyterület sárga vonallal határolva

14 A rendelkezésre álló tanulmányok szerint a beavatkozás a betegség túlélését nem befolyásolja, de a funkcionális kimenetelt jelentősen javítja

15 Az akut ischemiás stroke thrombolysis kezelése evidencia NINDS vizsgálat (1995) AHA, EUSI lefektette az iv. thrombolysis irányelveit (rt-pa) az FDA a módszert elfogadta (1996) Hazánkban a Magyar stroke társaság 2002-ben vette be a kezelési irányelvekbe

16 Time is brain!!!! 2:15 6:00

17 Akut ischaemiás stroke

18 Beválasztási kritériumok 3 órán belüli, NIH skálán is mérhető akut ischaemiás stroke,(tünetek kezdetének pontos ismerete) negativ CT felvilágosítás+beleegyező nyilatkozat Kizárási kritériumok: gyorsan javuló tünetek (TIA!) Izolált, enyhe neurológiai tünetek (pl. érzészavar, 1 végtagi ataxia) ha az a. cerebri media ellátási területének 1/3-át meghaladó korai infarktus jelek láthatók korábbi intracerebralis vérzés stroke, koponya sérülés 3 hónapon belül nagyobb sebészeti beavatkozás 2 héten belül nem komprimálható helyen történt artériapunkció 7 napon belül A vizsgálat során észlelt aktív vérzés vagy trauma gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzés 3 héten belül aktualis per os anticoaguláns kezelés, ha az INR 1.5 feletti heparin kezelés 48 órán belül (jelentősen megnyúlt APTI) ha athrombocyta szám < /mm 3 vércukor <2.7mmol/l, >22 mmol/l ha a vérnyomás a lysis kezdetekor >185/110 Hgmm Agyérbetegségek 2004;10:24-27

19 CASES (Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study) 60 centrum, 1135 beteg ( nem szelektált, klinikai vizsgálati populáció!!) A thrombolysissel kezelt akut stroke: az összes stroke kb. 1,4%-a Átlagos lysis idő: 2,5 óra Átlagos door-to-needle time: 85 perc Excellent = mrs 0-1, NIHSS 0-1, hazabocsátható

20 Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke- Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study The Lancet 2007; 369: beteg (285 centrum) ( ) 2006) 24-órán belüli szimptomás IC vérzés + mortalitás iv. rtpa (0,9 mg/kg) 0-3 óra szimp. vérzés 1,7% (össz. random vizsgálatok:8,6%) Mortalitás (3 hó) 11,3% (össz. random vizsgálatok:17,3%) Konklúzió: az iv. thrombolyis kezelés 3 órán belül biztonságos a rutin klinikai gyakorlatban is

21 Hemorrhagiás komplikációk órán belül ECASS I 20 % hemorrhagiás infarctus 24 % parenchymalis vérzés ECASS II 31 % hemorrhagiás infarctus 8 % parenchymalis vérzés NINDS szimptomás IC vérzés: 6,4 % CASES szimptomás IC vérzés 4,6% SITS- MOST szimptomás IC vérzés: 1,7%

22 Intracerebralis vérzésre predisponáló tényezők emelkedett szérum glükóz értékek anamnézisben: diabetes v. cong. szívelégtelenség a stroke kezdetén súlyos tünetek előrehaladott életkor a kezelés megkezdéséig eltelt idő megnyúlása korábbi aszpirin kezelés alacsony plasminogén activator inhibitor szint NINDS protokollok megszegése

23

24 Thrombolysis with alteplase h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study The Lancet 2008 oct iv. rtpa (0,9 mg/kg) 3-4,5 óra 664 (beteg) 0-3 óra ( beteg) szimpt. vérzés 2,2% 1,6% mortalitás 12,7% 12,2% önellátó 58% 56,3% Konklúzió: ischaemiás stroke-ban a 3-4,5 óra között iv. adott alteplase biztonságos, terápiás lehetőséget jelent a 3 órán belül nem kezelhető betegek számára

25 Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke (ECASS III) NEJM 2008; 359: iv. rtpa (0,9 mg/kg) Placebo 3-4,5 óra (821beteg) 3-4,5 óra (403 beteg) össz. IC vézés 27% 17,6 p<0,001 szimpt. vérzés 2,4% 0,2% p<0,008 mortalitás 7,7% 8,4% ns mrs ,4% 45,2% p<0,04 Globalis kimenetel (4 skála) p<0,05 Konklúzió: ischaemiás stroke-ban a 3-4,5 óra között iv. adott alteplase a placebohoz viszonyítva szignifikánsan javítja a klinikai kimenetelt, a szimptomás vérzések előfordulása ugyanakkor szignif. emelkedik

26 SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke) November 16-18, the ECASS III paper, together with the SITS paper will be discussed at Karolinska Stroke Update, a discussion which will advice the ESO guidelines committee on whether the European Stroke Organisation guidelines should extend the time window.

27 The Third International Stroke Trial (Thrombolysis) nemzetközi, multi-centikus, randomizált, kontrollált vizsgálat: iv. 6 órán belül adott rtpa effektivításának és biztonságosságának vizsgálata akut ischaemiás stroke-ban

28 Az OEP által országosan elszámolt thrombolysisek száma Év Esetszám Évi akut stroke ebből ischaemiás kb kb. 0,5% részesül thrombolysis kezelésben!!!

29 Intra-arteriális thrombolysis MCA occlusio micocatheter az MCA-ban MCA recanalisatio

30 Proximális occlusio problémája Az iv. rtpa kevésbé hatékony Recanalizatio: - ICA occlusio: 10% - MCA (M1) occlusio: 25% Korai reocclusio: kb. 33%. Neurology. 2002;59:

31 Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trials (PROACT I) PROACT I (40): 6mg r-prouk vs. placebo 6h-án belül MCA occlusio esetén Prompt recanalisatio: 57.7% vs. 14.3% High dose heparin (1000NE/h) subgroupban 80%-os recanalisatio, 27% ICH Low dose heparin (500NE/h) subgroupban 47%-os recanalisatio, 7% ICH 10-12% 12%-al magasabb excellent outcome

32 Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trials (PROACT II) PROACT II (107): Angiográfiával igazolt MCA occlusio, NIHSS 4-30 (átlag 17), ECASS CT kritériumok, 9mg r-prouk+ low dose heparine (500NE/h) vs. heparine Recanalisatio: 66% vs. 18% (2h) ICH 10% vs. 2 % 15% absolute benefit Rankin<3 Mortalitás 27% vs. 24%

33 The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) 114 beteg (M1,M2 occlusio) Urokinase ( IU) 6 órán belül ia. Elsődleges végpont (kedvező kimenetel - mrs 0-2 a 90. napon): NS Másodlagos végpont (kitűnő kimenetel - mrs 0-1): S (0,045)

34 Ia. thrombolyticumok Randomizált vizsgálat: prouk (PROACT I 6mg, PROACT II 9mg) Urokinase ( IU) Nincs randomizált vizsgálat: rtpa (20-50mg)

35 intra-arteriális lysis??? Jelenleg még nem bizonyított, hogy a lokalis lysis effektívebb vagy biztonságosabb Rutinszerűen nem ajánlott, iv. lysisre kell törekedni!! Potencialis jelöltek: 3-6 órás időablakú betegek, intracraniális nagyérocclusióval ESO 2008 The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study: iv. vagy ia. lysis? -folyamatban

36 Thrombolysis+ ultrahang (ultrasound-enhanced thrombolysis) Hatásmechanizmus: - fokozódó gyógyszertranszport - a fibrin szerkezetének reverzibilis változása - fokozott rt-pa kötődés a fibrinhez Vizsgált tartományok (khz-től a diagnosztikus 2 MHz-ig) KHz-es tartomány jobban penetrál, de fokozódik a vérzéses rizikó)

37 The Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic t-pa (CLOTBUST) (Fázis II, randomizált, multicentrikus) iv. rt-pa + 2 órás TCD (2 MHz), 63 beteg (+63 kontroll) 1. rekanalizáció, jelentős klinikai javulás órás javulás, 3 hónapos kimenetel-halálozás Alexandrov A et al. N Engl J Med 2004;351: Komplett rekanalizáció (Power-Motion Transcranial Doppler Ultrasonography) Alexandrov et al. NEJM, 2004; 351:2170

38 Konklúzió: a folyamatos TCD biztonságos, non-invazív, fokozza a rt-pa indukálta recanalizációt (partialis-teljes), nem szignifikáns, de jobb klinikai kimenetel, nem növeli a vérzéses rizikót

39 Stroke órán belül iv. rtpa + 2 órás 2 MHz-es TCD monitorozás + 3 bólusban (2, 20, 40 perc) 400 mg/dl galaktózbázisú mikrobuborék (Levovist) P<0,038 2 órás recanalizáció, és mértéke

40 Intraarterialis rekanalizációs eszközök (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism (MERCI)) Intracraniális nagyér occlusio 8 órán belüli kezelés rekanalizáció: 48% (68/141) szimpt. IC vérzés: 7,8% mrs (<2): szignif. jobb recanalizálódás esetén Mortalitás: 32% vs. 54% Jelenleg nincs rekanalizációs eszközökre irányuló randomizált klinikai vizsgálat.

41 Új típusú thrombolytikumok Desmoteplase Plasminogen activator- Desmodus rotundus nyálából izolált Aktuális verzió: rdspaα1: recombinans Desmodus nyál plasminogen activátor, tor, α1 variáns 70 % -ban szerkezetileg homológ a t-pa-val Fibrinspecifikusabb, iv. bólusban adható Hosszú felezési idő (4-5 óra vs. t-pa 3-5 perc) Két, kisebb random. vizsgálat (3.9 óra): - jobb kimenetel, jobb reperfúzió DIAS II (fázisiii): DIAS II (fázisiii): No Benefit of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke

42 A reperfúzió következményei Vér-agy gát sérülés Vérzés Infarctus körüli ödéma fokozódása MMP activation Cytokines (TNF, IL-1) DNA oxidative injury Reperfúziós cytotoxicitás Inflammatory cell activation Free radicals Glutamát - Ca-ion beáramlás Reperfusion Káros proteinek/cytokinek szintézise a reperfúzió következtében Free radicals Calcium Oxigén beáramlás- lipidperoxidáció- szabadgyök képzödés

43 Neuroprotekció a közelmúltban negatív eredményű vizsgálatok (NXY-059, magnézium-szulfát) per os citocholin metaanalízis ( mg): mérsékelt hatékonyság ICTUS ( ICTUS (International Citicoline Trial on acute Stroke): folyamatban

44 Klinikai vizsgálatok kombinációs (lysis+ neuroprotekció) terápiában Iv. tpa 3h-án belül + lubeluzole bólus újabb 1h-án belül, valamint lubeluzole 8h-án belül Iv. tpa 3h-án belül és clomethiazol 8h-án belül A legsúlyosabb eseteket magában foglaló alcsoportban javította a kimenetelt NXY-059 (cerovive) javította a 90 napos mrrankin-score-t és a teljes betegpopulációban a vérzéses transformatio gyakorisága a felére csökkent (SAINT-I I III. fázis) SAINT-II- lezárult, eredménytelen

45 Thrombocyta aggregatió gátló kezelés akut ischaemiás stroke-ban ESO Guidelines 2008

46 Malignus media infarktus- szindróma Térfoglaló ödéma akut ischaemiás stroke-ban: nagy MCA infarctus randomizált vizsgálatokban a korai (<7 nap) halálozás fő oka gyakoribb fiatalabb betegeknél (<55-60) a herniáció miatt 80%-os halálozás a konzervatív kezelés nem működik

47 Malignus media infarktus- szindróma CT: korai hypodensitás és komplett hypodensitás az MCA területében, mely a basalis ganglionokat is magába foglalja MRI: nagy diffúzió-zavar, hiányzó mismatch

48 Klinikai lefolyás 0 1 2

49 DECIMAL, DESTINY, HAMLET random. vizsgálatok: A 48-órán belül alkalmazott dekompresszió szignif. csökkenti a mortalitást és az igen súlyos maradványtünetek előfordulását (mrs:5-6) 60% közepes maradványtünetek 25% súlyos maradványtünet (mrs:5-6) 10% enyhe maradványtünet

50 + tér hemicraniectomia után Technikai részletek: nagy átmérőjű csontablak (>12cm) duraplastika az ischaemiás szövetet nem rezekálják

51 ESO Guidelines 2008

52 Vérnyomáskezelés Minden beteg számára kizárni-kezelni provokáló tényezőt - retenció, hányinger, fájdalom, stressz Kezelni: hypertenzív encephalopathia aorta disszekció akut veseelégtelenség akut tüdőödéma akut miokardiális inf.

53 Vérnyomáskezelés rtpa kezelteknél rtpa előtt kezelni ha szisztolés >185 ; diasztolés>110 Hgmm labetolon iv 10-20mg 1-2 perc alatt, majd infúzióban 2-8 mg/min (max 300mg/nap) nicardipin inf. 5 mg/óra rtpa után monitorozás: első 2 óra 15 percenként, következő 3 óra 30 percenként, következő 16 órában óránként ha a vérnyomás nem kontrollálható: nitroprussid nátrium

54 Vérnyomáskezelés nem rtpa kezelteknél Kezelni: ha szisztolés > 220; diasztolés >120 Hgmm labetolol 10-20mg iv 1-2 perc alatt nicardipin inf. 5 mg/óra Az első 24 órában 15-25%-os vérnyomáscsökkenés!!

55 Köszönöm a figyelmet!