Motoneuron betegségek gek Illés s Zsolt Pécsi Tudományegyetem Neurológiai Klinika zsolt.illes illes@aok.pte pte.hu A Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinikáján 2007. május 9-én elhangzott tanszékvezetésre pályázó tantermi és bemutatkozó elıadás kiegészítve Függelékkel
New York Yankees (1903-1941) 1938. nyara, 35 éves: I tired midseason. I don t know why... Lou Gehrig Henry Louis Gehrig (Ludwig Heinrich) 1903-1941 1939. április:...time a ball perfectly, swing on it as hard as it can, meet it squarely... and it isn t going anywhere. 1939. június, Mayo Clinic, hat nap The bad news is lateral sclerosis, in our language chronic paralysis. There isn t any cure... there are very few of cases... 1941. június 2. Meghal 37 évesen. 3 év
F F piramissejt piramispálya Centrum Periféria A gyökér plexus idegjunkci junkció izom A
Motoneuron betegségek piramis rost Felsı piramislézió fokozott mélyreflexek spaszticitás kóros reflexek klónus Felsı + alsó piramislézió + bulbaris és spinális perifériás idegrost Alsó bulbáris perifériás lézió (fej) spinális perifériás lézió (törzs, végtagok) parézis atrófia faszcikuláció
Amyotrophiás s lateralsclerosis (ALS) USA: Lou Gehrig Disease Charcot betegség Jean-Martin Charcot 1874. A leggyakoribb motoneuron betegség: kétezer 70 éves emberbıl 1 lesz beteg
ALS betegeink életkor és nemek szerinti megoszlása sa 40 40 65 Betegek száma 30 20 10 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-4444 45-4949 50-5454 55-5959 60-6464 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 Életkor Nı Férfi
1. Izomgyengeség 3. Fasciculatio nemcsak a gyengült izmokban keresni: felkar, mellizmok, comb önálló tünet: nem ALS, benignus Tünettan egy végtag, disztális (rendszerint kéz) pár hét-hónapon belül a másik végtag is légzıizmok! nem érintett: szemizmok (szemmozgások) sphincter izomzat 2. Izomatrófia gyakran az elsı észlelt tünet a kézen kiskézizmok (I. interosseus, thenar, hypothenar, interosseusok) majd: nyak, nyelv majd: törzs, alsó végtag 4. Felsı motoneuron (piramislézió) kóros reflex nem feltétlenül, de: atrófiás izmokban megtartott, élénk mélyreflexek
Bulbáris alsó motoneuron dominancia: Progresszív bulbáris bénulás (20 %) Alsó motoneuron: alsó agytörzs nyelv, garat, gége, arc, áll izmai gerincvelıi motoneuron Duchenne, 1858. 1. Artikuláci ció elkent és nazális, afónia nyelv (r, n, l) ajak (b, m, p, f) fog (d, t) szájpad (k, g) 2. Nyelés folyadékot félrenyeli, orron regurgitál étel a fogak és pofa között marad nyálfolyás felsı motoneuron Vizsgálat: nyelv sorvadása ( dióbél ), faszcikulációja (szájfenéken!) garat ás lágyszájpadreflex hiányzik, izomzat bénult szemizmok megkíméltek (szemmozgás)!!!
Diagnosztika és s differenciális diagnózis + - tünetek jelenléte: diagnózis megerısítésese tünetek hiánya: melyek egyéb betegségetget sugallnának
+ 1 3 2 agytörzs cervicalis thoracalis I. Motoneuron alsó + felsı: 1. parézis 1. fokozott 2. atrófia mélyreflexek 3. faszcikuláció 2. klónus 3. kóros reflex 4. spaszticitás II. Nem fokális lis: legalább 3 régir gióban 4 lumbosacralis III. Progresszív
- Ne legyen: Kifejezett szenzoros tünett Kognitív v zavar Inkontinencia Látásromlás Kettıslátás, szemmozgászavar szavar Ataxia Ortosztatikus hipotenzió Parkinsonizmus Kóros képalkotk palkotó vagy laborlelet
+ EMG alsó motoneuron aktív denerváció krónikus denerváció reinnerváció faszcikuláció fibrilláció óriás potenciál csökkent interferencia minta Motoros kiváltott válasz v (MEP) felsı motoneuron megnyúlt centrális vezetési idı - Laboratóriumi riumi vizsgálatok Képalkotó (gerinc és s koponya MR) Liquor Izombiopszia paraprotein pajzsmirigy anti-achr toxikológia HIV B 12 KPI gyulladás paraneoplázia motoros neuropathia térfoglalás vaszkuláris malformáció myopathia myositis
437 ALS diagnózis: 32 esetben új végsı diagnózis (7 %) (Arch Neurol, 2000, 57:109-113) Végsı diagnózis Beteg ALS dg (El Escorial) Multifokális motoros neuropátia (MMN) 7 5 gyanús, 2 lehetséges Kennedy szindróma 4 2 gyanús, 2 lehetséges Motoros neuropátia 3 2 gyanús, 1 lehetséges Myelopathia 2 2 lehetséges Spinomuszkuláris atrófia (SMA) 2 1 valószínő, 1 gyanús Spondylosisos cervikális myelopathia 1 lehetséges Herediter spasztikus paraparézis (HSPP) 1 lehetséges Postpolio szindróma 1 definitív Sclerosis multiplex 1 lehetséges Hyperthyreosis 1 gyanús Pancoast szindróma 1 valószínő Ismeretlen 8 2 gyanús, 6 lehetséges
1. Oxidatív stressz Feltételezett telezett mechanizmusok 2. Excitotoxicitás (glutamát) 3. Axon diszfunkció 4. Protein metabolizmus zavar ( mishandling( mishandling ) 5. Mitokondriális diszfunkció 6. Apoptózis 7. Immunmechanizmusok
1. Oki terápia ( disease( modifying therapy,, DMT) riluzole (Rilutek) glutamát preszinaptikus felszabadulását gátolja nem javít a tüneteken, nem elızi meg a halált 4 placebo-kontrollált, randomizált tanulmány (18 hónap) Cochrane Review:...100 mg per day...probably prolongs survival by about two months... More studies are needed, especially...in older patients (over 75 years) and...more advanced disease. number-needed-to-treat: 11 beteget kell kezelni, hogy 1 túléljen 12 hónapig hányinger, májfunkció emelkedés elsı 3 hónapban havonta, majd 3 havonta májfunkció (5x: leállítani)
2. Tüneti terápia nyálfolyás: anti-kolinerg (hyoscin, atropin, triciklikus antidepresszáns, bétablokkoló) izomgörcs: diazepam, fenition, naftidrofuryl (este, individuális különbségek) spaszticitás: fizikoterápia, baclofen, dantrolen, tizanidin depresszió: amitryptilin (nyálfolyás), SSRI fájdalom: izomlazító, NSAID, fájdalomcsillapító, fizikoterápia
Herediter motoneuron betegségek gek Szóval domináns ns vagy recesszív jellem? Familial ALS: klinikailag mint sporadikus AD 10-15 % SOD1 mutáció (antioxidáns) 5 további gén Herediter spasztikus paraperézis (HSP): lassú paraspaszticitás AD 30-40 % spasztin mutáció (mikrotubulus reguláció?) Spinális izomatrófia (SMA) AR, I-IV típus SMN mutáció prenatális diagnosztika
Gondozás Fizikális aktivitás aktivitás, de kerülni a kimerítı gyakorlatokat Táplálás S. Hawking folyadék a nehéz elıször: tartalmasabb juice diétás tanácsadás célszerő minél korábban javasolni PEG-et (expert opinion) Légzészavar egy légzéssel számol, osztani tízzel: VC literben (25: 2,5 l) reggeli fejfájás, nappali álmosság (CO 2 retenció) BIPAP (bimodal positive airway pressure): CO 2 retenciónál (reggeli fejfájás, álmosság) ha BIPAP 20-24h: tracheostomia, mechanikus ventilláció? Etikai kérdések eutanázia (külföld)
Everything can be taken from a man but one thing... to choose one s attitude in any given set of circumstances, to choose one s own way. ( Minden elvehetı egy embertıl, de egyet nem lehet elvenni... a választv lasztás s lehetıségét. t. ) Viktor Frankl (Man s Search for Meaning)
Függelék
Tünetek jelentkezése
Bulbáris vs. spinális motoneuron tünettan Bulbáris (n=17, 16%) Spinális (n=88, 84%) 1:5 Betegség g tartam ( (év) 3 2 1 0 p<0.05
Elsı tünetek 202 ALS betegnél Panasz/t /tünet Gyengeség és/v. Sorvadás Egyik felsı végtag Egyik alsó végtag Mindkét felsı végtag Mindkét alsó végtag Hemiparézis Diszfágia, dysarthria Faszcikuláció Spaszticitás Betegsz szám 113 (56%) 47 (42%) 25 (22%) 24 (21%) 5 (4%) 12 (11%) 34 (17%) 34 (17%) 13 (6%)
Faszcikuláci ció az elsı évben (202 beteg) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Felsı végtag Alsó végtag Négy végtag Nyelv
ALS típusok
ALS diagnosztikus kritériumok (módosított El Escorial kritériumok alapján) Pozitív tünetek Definitív Felsı + Alsó motoneuron tünet 3 régióban Valószínő Felsı + Alsó motoneuron tünet 2 régióban Felsı + Alsó motoneuron tünet 1 régióban, EMG denerváció: 2 végtag Felsı motoneuron tünet 1 régióban, EMG denerváció: 2 végtag Lehetséges Felsı + Alsó motoneuron tünet 1 régióban Gyanús Csak alsó motoneuron tünet 1 vagy több régióban Csak felsı motoneuron tünet 1 vagy több régióban Negativ tünetek ALS-nek ellentmondó tünetek (klinikai, EMG/ENG, MRI) kognitiv zavarok sphincter abnormalitás szenzoros zavar látásromlás
Alsó és s felsı motoneuron lézil zió tünetei négy n régir gióban Agytörzs Nyaki Thoracalis Lumbosacralis Alsó motoneuron 1. paresis 2. atrófia 3. fasciculatio áll arc szájpad nyelv garat gége nyak kar kéz rekesz hát has hát has alsó végtag láb Felsı motoneuron 1. fokozott mélyreflexek 2. clonus 3. kóros reflex 4. spasticitás áll clonus, masseter reflex, harapási reflex, kényszersírás, ásítozás felsı végtag: Hoffmann, Trömner, spasticitás, megtartott reflex atrophiás végtagban hasi reflex hiányzik, spasticitás alsó végtag: Babinski, spasticitás, megtartott reflex atrophiás végtagban
ALS klinikai típusai (módosított El Escorial kritériumok alapján) 1.. Sporadikus ALS 2.. Genetikailag meghatározott (familiális, herediter) 3.. ALS Plus szindrómák egyéb neurológiai tünet vagy betegség társulása 4.. ALS bizonytalan szignifikanciájú labor eltéréssel (ALS-LAUS) labor eltérés, melynek szerepe a patomechanizmusban nem egyértelmő 5.. ALS-Mimic szindrómák egyéb, nem ALS betegség, mely ALS-szerő képpel jár
ALS klinikai típusai (módosított El Escorial kritériumok alapján) 1. Sporadikus ALS 2. Genetikailag meghatározott (familiális, herediter) 3. ALS Plus szindrómák extrapyramidális tünet cerebelláris degeneráció (spinocerebellaris) dementia (CJD, frontalis lebeny) autonóm tünetek (cardiovascularis, sphincter) szenzoros tünetek szemmozgászavarok (supranuclearis, nuclearis) 4. ALS bizonytalan szignifikanciájú labor eltéréssel (ALS-LAUS) monoklonális gammopathia (MGUS, Waldenström, stb.) auto-antitestek (anti-gm1, stb.) endokrin eltérés (hyperthyreosis, hyperparathyreosis, stb.) limfóma (Hodgkin és non-hodgkin) infekció (HIV, HTLV-1, VZV, brucella, borreliosis, szifilisz, stb.) toxin (ólom, higany, alumínium, stb.) 5. ALS mimics post-polio MMN, endocrinopathia, ólom, infekció)
Progresszív v izomatrófia (PMA) spinális alsó motoneuron man in a barrell waiter s hand Sir W. Gowers rajza férfiakban 4x gyakoribb fele szimmetrikusan indul döntıen a felsı végtag distalis részén indul lassú lefolyás fiatalakban benignusabb (155 beteg, 50 éves kor elıtt 72 % ötéves túlélés)! Megfontolni: familiális (W. Osler eredeti esete fals lett!) izombetegségek immunmediált motoros polyneuropathia (MMN) paraprotein, anti-gm1
Primer lateral sclerosis (PLS) Felsı motoneuron lézió Piramis tünettan William Heinrich Erb 1875. többségnél egy éven belül alsó motoneuron is 20 % tisztán spasticus paraparesis (>3 év, EMG) elıször egyik alsó végtag merevsége merevség dominál, nem az izomgyengeség majd a felsı végtag, beszéd 50 % spasticus hólyag ( urgency )! Diff: herediter spasticus paraparesis (HSP) 5-6. évtizedben indul felsı végtag és oropharyngealis izomzat érintett sclerosis multiplex gerincvelı kompresszió B 12 deficiencia szifilisz, borreliosis
Diagnosztika
Diagnosztika és s differenciális diagnózis Klinikai: 1. felsı és alsó motoneuron tünettan 2. disszeminált, nem fokális (bulbáris, cervikális, torakális, lumboszakrális: 3) 3. kizárólag motoros tünet 4. progresszív Vizsgálatok irányulnak: 1. aktív és krónikus denerváció 2. reinnerváció 3. egyéb betegség kizárása
Neurológiai fizikális vizsgálat Laboratóriumi riumi vizsgálat EMG/ENG legalább 3 végtag: aktív és krónikus denerváció faszcikuláció nincs demielizáció fiziológiás, CK enyhén emelkedett lehet egyéb kórkép kizárása (monoklonális gammopathia, pm, anti-achr, toxikológia, HIV, B 12 ) Motoros kiváltott válasz v (MEP) megnyúlt centrális vezetési sebesség Képalkotó (agy-gerinc gerinc MRI) egyéb kórkép kizárása (térfoglalás, gyulladás, vaszk. malf.) Liquor fiziológiás, vagy fehérje enyhén emelkedett (<1 g/l) egyéb kórkép kizárása (paraneoplázia, immunmediált neuropátia, SM, infekció pl. Borrelia) Izombiopszia egyéb kórkép kizárása (myopathia, myositis)
Izomgyengeség Fokális? Szisztémás? Centrális? Perifériás? Mindkettı? Sporadikus? Herediter? Szenzoros panasz és tünet? nincs Faszcikuláció Szemizmok Atrófia Motoneuron? Junkció? Izom? EMG/ENG MEP (Ideg?) motoros neuropathia
Motoros egység Ramon y Cajal
F A F A F A motoros egység motoros egység EMG motoros egység
F F F EMG óriás potenciál: motoros egységben több rost (2. vizsg: enyhe erıkifejtéskor) csökkent interferencia: kevesebb motoros egység (3. vizsg:maximális erıkifejtéskor) krónikus denerváció reinnerváció A motoros egység fibrilláció (egy rost érzékenység) aktív denerváció 1. vizsg:nyugalomban faszcikuláció (motoros egység) alsó motoneuron izgalom
Elektrofiziológiai diagnosztika 1. Aktív denerváció fibrillációs potenciál és pozitív éles hullám egy rost kisülése, akciós potenciálja denervatios érzékenység fasciculatio egy motoros egység spontán kisülése csoportos atrófia alsó motoneuron szinkronizáció (motoros egység, reinnerváció) 2. Krónikus denerváció és reinnerváció óriás potenciálok reinnerváció: megnövekedett motoros egység csökkent interferencia minta kevesebb izomrost aktiválódik 3. Idegvezetés (ENG) nincs eltérés
Faszcikuláció Fibrilláció Óriáspotenciál: amplitúdó növekedés Csökkent interferencia minta
Esetek (variáns és diff. dg)
Eset I. ALS-LAUS LAUS (kóros labor ismeretlen szignifikanciával val) 54 éves férfi, erdei dolgozó egy hónapja észleli mindkét vállöv izomzatának sorvadását fasciculál nincs felsı motoneuron lézióra utaló tünet, MEP negatív EMG: ALS-nek megfelelı kép képalkotók negatívak atípia: rutin labor negatív szimmetrikus, vállövi kezdet progresszív nincs pyramis lézió tünetek elıtt pár héttel: TBEV immunizálás liquor: 100 ly/µl ismételt liquor negatív Borrelia negatív 1. MGUS kóroki tényezı? 2. TBEV kóroki tényezı? 3. Kell-e kezelni immunmodulánssal? 4. Kennedy szindróma? 5. Ig transzfer és fagyasztás? 6. London: ALS-LAUS tumorkutatás negatív monoklonális lis gammopathia MGUS, nincs anti-gm1 immunszerológia negatív endokrinológia negatív
Eset II. ALS? Nem: krónikus immunmediált motoros neuropathia 61 éves beteg 59 évesen bal kézizomzat atrófia, n. medianus dominancia Majd mindkét oldali vállövi izomzat atrófiája Atrófiának megfelelı enyhe paresis Diszkrét fasciculatio Atípia: lassú progresszió nincs felsı motoneuron tünet proximalis érintettség Multifokális motoros neuropathia (MMN), immunmediált, demyelinisatios IVIG EMG: diszkrét fasciculatio ENG: temporalis diszperzió a motoros rostokban, ép szenzoros Liquor: 0,62 g/l összfehérje (enyhén emelkedett) Cervicalis MRI: spondylosis
Eset III. fals? Nem: felnıttkori Pompe betegség 40 éves férfibeteg progrediáló járászavar proximális izmok gyengesége és atrófiája progrediáló, kifejezett légzészavar, BIPAP támogatásra szorul ALS? nıvére 40 évesen halt meg izomfogyásban, progrediáló légzészavarban (SM-nek tartották) nincs fasciculatio EMG myopathiát jelez izombiopszia: PAS pozitív tárolás gyanúja enzimaktivitás: csökkent GAA (savanyú maltáz) genetika: homozigóta mutáció egy éve enzimpótló (ERT) terápia zajlik, nem progrediál, légzés javult
Eset IV-V. V. Infektív motoneuron betegség: g: Kullancsencephalitis 30 éves férfi láz, fejfájás, hányinger: Fertızı Osztály liquor: 600 ly/µl, f:1,1 g/l meningitis, egy hete kezelik nyakát nem tudja tartani kezeket nehezen emeli nehezen légzik bulbáris-felsı cervikális tünettan egy hónap alatt meghal 28 éves férfi láz, fejfájás, hányinger nyelészavar liquor: 600 ly/µl, f:1,1 g/l nyakát nem tudja tartani kezeket nehezen emeli légzészavar, lélegeztetés bulbáris-felsı cervikális tünettan egy hónap alatt javul, két hónap rehab. nyaki és felsı vállöv izomatrófia postpolio poliomyelitis: globális incidencia 2002-ben kb. 800 Landsteiner két Nobel díj! (székletbıl majomba) ma: enterovírus 71 epidémiák (hazánkban 1978-ban) echovírus 30, 13: USA, Európa Eset VI. Postpolio szindróma 72 éves nıbeteg, alsó végtag disztális atrófia, parézis maradvány fáradékonyság, az érintett végtagban izomláz, este kifejezett atrófia progressziója, majd stabilizálódik Csépány-Illés: Klinikai neuroimmunológia
Genetika (monogénes és komplex)
Gén Tiszta motoneuron fenotípussal asszociált génekg Loc Fehérje Kezdet Felsı MN Alsó MN Végtag Egyéb tünet SOD1 ALS1 SOD AD felnıtt +++ +++ F=A FTD HSPB1 HSP AD felnıtt +++ F<L fals HSPB8 HSP AD felnıtt +++ F<L GARS trna szintáz AD felnıtt +++ F>L DCTN1 dynactin AD felnıtt + +++ F>L Bulb/facial, FTD ALSIN ALS2 alsin AR infant +++ ++ F<L Bulbaris SETX ALS4 senataxin AD juvenil +++ +++ F=L VAPB ALS8 VAPB AD felnıtt ++ +++ F>L Bulbaris tremor BSCL2 SPG17 seipin AD juvenil ++ ++ F>L SPG4 SPG4 spastin AD juvenil +++ + F<L Kogn. zavar PGN SPG7 paraplegin AR juvenil +++ + F<L Ataxia ATL1 SPG3A atlastin AD infant +++ F<L HSP60 SPG13 HSP AD felnıtt +++ U=L HSP KIF5A SPG10 kinesin AD juvenil +++ F<L NIPA1 SPG6? AD juvenil +++ F<L FTD: frontotemp demencia, Loc: lokusz, HSP: spasztikus paraparézis, fals: famiális ALS
Familiáris ALS ALS kb. 10 %-a: rokon érintett fals rendszerint AD fals 10-15 %-a: SOD1 gén mutáció (ALS1) 8 fals locus 6 fals gén SOD1 (SOD1) tau (MAPT) senataxin (SETX) alsin (ALS2) dynactin (DCTN1) vesicula membrán protein (VAPB) ALS1, AD vagy AR, felnıtt AD, frontotemporális dementia, parkinson ALS4, AD, juvenilis ALS2, AR, juvenilis AD, felnıtt, frontotemporális dementia ALS8, AD, felnıtt oxidatív stressz citoszkeleton organizáció axonális és vesicula transzport RNS processing
Familiális lis ALS génekg Lokusz Gén Kromoszómama Felnıttkori, típusos ALS, domináns ALS1 SOD1 21 ALS3 (egy nagy európai család) 18 ALS6 (USA, UK, EU) 16 ALS7 (kérdéses) 20 Felnıttkori, atípusos ALS, domináns + frontotemporális demencia 9 demencia/parkinsonizmus MAPT (tau) 17 progresszív alsó motoneuron DCTN1 2 ALS8 (poszturális tremor) VAPB 20 Juvenilis ALS, domináns ALS4 SETX 9 Juvenilis ALS, recesszív ALS2 ALS2 2 ALS5 (lassú, nincs spaszt.) 15 Fehérje SOD 18 16 20 9 tau dynactin VAPB senataxin alsin 15
5q Centromer Spinális izomatrófia (SMA) survival of motor neuron gén: a protein apoptózis ellen véd SMN2 Inverz duplikáció SMN1 Telomer SMN2 SMN1 SMA I (Werdnig-Hoffmann) AR, floppy infant SMA II AR, 6-15 hónap SMA III (Kugelberg-Welander) AR vagy AD, 1 év-serdülı Hofmann anyaga SMA IV felnıtt
Herediter spasztikus paraparézis (HSP) Corpus callosum atrófia Strümpell-Lorrain betegség, SPG 23 HSP locus (10 AD, 9 AR, 4 X) 11 HSP gén, SPG4: 40% (spastin) leggyakrabban 35 éves kor elıtt, de késıi is lehet fokozatos paraspaszticitás, piramistünetek ha gyermekkori: toe-walk ortopédia! spaszticitás dominál gyengeség felett komplikált lehet egyéb tünetekkel (Strümpell) Kennedy szindróma androgén receptor gén CAG expanziója (polyq) Gynecomastia legtöbbször a 3. évtizedben vagy késıbb férfiakban: X-hez kötött proximális atrófia, gyengeség majd bulbáris izomzat arc faszcikuláció kifejezett lehet gynaecomastia, diabétesz, oligospermia CK emelkedett
ALS: komplex genetikai kórkk rkép? C A G C T G C A G C A G C T G C T G Környezeti hatás 202 betegünknél: 1. szoláraktivitás 2. ipari munkás 66% 3. dohányzás: ritkább kevesebb a gyors progressziójú heterozigóta homozigóta védett homozigóta fogékony
Szoláraktivit raktivitás és s ALS 202 esetünkben 54 év v alatt (környezeti hatás?) In ciden cia (beteg /105/év) 1,6 1,4 1,2 1 Incidencia 0,8 0,6 0,4 0,2 ALS incidencia Baranya megyében (1950-2004) Incidencia Solar aktivitás 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 202 beteg 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 1950 1955 1960 1965 1970 1975 Évek 1980 1985 1990 1995 2000 Évek 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 So lar aktivitás (5x10-2 E )
Foglalkozás és ALS eseteinkben (környezeti hatás?) Foglalkozás Szellemi Fizikai dolgozó Ipari Mezıgazdasági Más Nincs adat Beteg (n=202) 48 (24%) 95 (47%) 63 (66%) 32 (34%) 50 (25%) 9 (4%)
ALS Dohányzás protektív hatása 70 60 50 40 30 20 80 70 60 50 40 30 20 10 10 0 bulbáris spinális 0 lassú gyors Dohányzó Nem dohányzó
Mechanizmusok
Feltételezett telezett mechanizmusok 1. Oxidatív stressz SOD1 mutáció fals-ben (fı celluláris antioxidáns) oxidatív sérülés markerei emelkedettek a szérumban, liquorban 2. Excitotoxicitás emelkedett glutamát a liquorban károsodott glutamát transzport (EAAT2 asztrocita) 3. Axon diszfunkció leghosszabb axon neurofilament akkumuláció megváltozott transzport dinamika (kinesin, peripherin, dynactin) 4. Protein metablizmus zavar ( mishandling mishandling ) protein aggregátumok (SOD1, NF, GFAP, bcl-2, chaperone-proteosome) HSP indukció tg egérben növeli a túlélést 5. Mitochondriális diszfunkció állatmodellben vakuolizáció a sejtpusztulás elıtt, benne SOD ALS: mutáció a motoneuronokban, izomban, gerincvelıben 6. Apoptózis a sejtpusztulás fı mechanizmusa 7. Immunmechanizmusok 7. Immunmechanizmusok mikroglia aktiváció gyulladáskeltı citokinek, immunglobulinok, immunkomplex
1997. Nobel-díj Stanley Prusiner A tizedik, aki egyedül kapta for his discovery of prions a new biological principle of infection 2004. Nobel-díj j (kémia) ubiquitin-medi mediált fehérje lebomlás Carleton Gajdusek kuru, Nobel-díj, 1976. édesanyja magyar With the multiple substrates targeted and processes involved......aberrations in the pathway have been implicated in the pathogenesis of many diseases......neurodegeneration... Aaron Ciechanover Avram Hershko (Karcag, 1937. Herskó Ferenc) Irvin Rose (édesanyja magyar)
Jelenleg zajló klinikai gyógyszertanulm gyszertanulmányoknyok Ceftriaxon anti-excitotoxicitás I-III. fázis Minocyclin gyulladásgátló, anti-apoptózis III. fázis AEOL10150 anti-oxidáns I. fázis Arimoclomol protein misfolding II. fázis Coenzym-Q (nagydózis) mitochondriális diszfunkció II. fázis Nátrium phenylbutirát hiszton deacetiláz inhibitor II. fázis Ritonavir és hydroxyurea anti-apoptózis II. fázis Thalidomid anti-apoptózis II. fázis Számos tanulmány nem járt eredménnyel, bár állatmodellben mőködött. pl. kreatin, rhigf-1, CNTF.
Stephen Hawking,, 1942. matematikus, csillagász University of Cambridge, UK 1960-as években kezdıdött motoneuron betegsége ezt követıen PhD-t szerzett megházasodott (1965. és 1995.) két gyermeke, unokája van http//:www.hawking.org.uk http//:www.hawking.org.uk/text/disable/disable.html http//:www.hawking.org.uk/disable/computer.html...i consider myself the luckiest man on the face of the earth. Lou Gehrig, 1939. Yankee Stadium
Összefoglalás 1. A motoros rendszer betegsége: parézis 2. A progrediáló parézis mellett felsı és alsó motoneuron tünetek (piramislézió és atrófia faszcikulációval) a test több régiójában (fej, törzs, végtagok). 3. EMG (alsó motoneuron) és MEP (felsı motoneuron) támogatja a diagnózist. 4. A leggyakoribb kórkép az ALS. 5. Sporadikus és ritkán herediter formái lehetnek. 6. 1,5-3 év alatt halálhoz vezet. 7. Nem gyógyítható, korai ALS-ben riluzole (Rilutek) megkísérelhetı, pár hónappal nyújtja meg a túlélést. 8. A beteg gondozása alapvetı: kardinális kérdés a mechanikus légzéstámogatás. 9. Egyes vírusinfekciók szintén a motoneuronokat preferálják.
Bemutatkozás
1963. december 10. általános iskola: német nyelvi tagozat gimnázium: angol nyelvi tagozat 1988. Pécsi Orvostudományi Egyetem summa cum laudae 1988-1992. Vas Megyei Markusovszky Kórház Luca Zsófia 1992- PTE Neurológiai Klinika Panna Angelika 1992. neurológia szakvizsga 1998. PhD 2006. habilitáció
Klinikai gyakorlat 4 év közkórházi neurológiai gyakorlat (Prof. Garzuly Ferenc) 1992-óta, Czopf professzor által vezetett klinikán beosztottként, majd 2x1 évig osztályvezetıként a klinika minden speciális profilját végigjártam Szakambulanciákat vezettem (ill. részt vettem tevékenységükben): extrapyramidális, neuroimmunológia, neurogenetika, fejfájás Jelenleg a klinika neuroimmunológiai, neurogenetikai, ritka-betegségek profiljainak vezetése Emellett, részt veszek az általános ambulancia, sürgısségi szakrendelés munkájában; ügyeleti szolgálat ( bentalvós és behívós ) Klinikai tárgyú közleményeim száma: 15 (Arch Neurol, Eur Neurol, Orv Hetil, Ideggy Szle, stb.)
Tanulmányutak Bécsi Egyetem, Ausztria National Center of Neuroscience, Tokió, Japán Harvard Medical School, Boston, USA Oxford Egyetem, UK National Institute of Neurology, London, UK Tübingen Egyetem, Németország
Érdeklıdési terület: neuroimmunológia neurogenetika ritka betegségek Impakt faktor: 150,66 Citáció: 310 Könyvfejezet: 27 Elıadás konferencián: 59 Felkért elıadás: 14 2003. 373 oldal 12 fejezet 2005. 527 oldal 10 fejezet
Jól mőködı mőhelyek a Balassa utcában: epilepszia, elektrofiziológia, neuromuscularis, Parkinson szindróma és egyéb mozgászavarok, demencia, stroke, fájdalom és fejfájás, neuroimmunológia. Ezekre szeretnék alapozni. Közösen átgondolt továbbfejlesztés (aktívabb együttmőködések, pl. epilepszia, Parkinson sebészet, stroke thrombolysis, neuroonkológia, alvás) és új profilok kialakítása neurogenetika Neurológiai osztályokkal kapcsolattartás
Gazdasági megfontolások a kódolási tevékenység ellenırzése és szervezése magas színvonalon megoldott (kódolás optimalizálása) 1. kúraszerő ellátás (nem akut stroke) 2. programozott betegfelvétel 3. krónikus betegek gyors elhelyezése 4. emelt szintő kapacitások (IVIG, epilepszia monitorozás)
Graduális oktatás Honlap elıadások (graduális, posztgraduális) Kreditpontos kurzusok Esetbemutatások, neurológiai demonstrációk Emeritus és külsı oktatók Szigorlók: külön vizit, szemináriumok Gyakorlat-orientált képzés és vizsgáztatás Visszajelzés TDK: átoktatás elméleti intézetekbe
Szakorvosképzés Post graduális képzés kiváló továbbképzések a Balassa utcában immunológia, neurogenetika Referálók: esetismertetések, szakmai protokollok, tudományos munka, külsı elıadók Klinikai nap Újságreferálók Doktori (PhD) képzés (állami ösztöndíjas és egyéni felkészülı)
Tudományos munka Jelenlegi hazai, és külföldi kutatási támogatások és nemzetközi kollaborációk, kapcsolatok: OTKA NKT sejt szubpopulációk és aktiválódás SM-ben ETT Stroke és stroke intervenció immunreguláció és klinikai összefüggései Human Science Foundation (Japán) Gene activation clusters in MS subtypes FP7 (Finn, olasz, francia, görög, magyar) - SM genomika Euromyasthenia (Oxford) - Szeronegatív és pozitív MG immun és genetikai jell. Tübingen: SM és myasthenia gravis genetikai polimorfizmusok Aachen: Primer demyelinisatio, microarray Harvard Medical School Minden munkacsoport tudományos munkáját maximálisan támogatnám. Belföldi és egyetemen belüli kollaborációk: meghívott elıadók jelentısége