Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.

Átírás

1 Az agy betegségeinek molekuláris biológiája 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Alzheimer kór

2 28 Prion betegség A prion betegség fertőző formáját nem egy genetikai anyaggal rendelkező organizmus, hanem egy fehérje okozza!!! 1. Emberi CJD, vcjd, kuru 2. Állati BSE, scrapie 1. Szórványos 2. Öröklődő 3. Fertőző

3 Normál protein átalakulás Beteg protein Prion betegség aggregáció Kromoszóma 20 Stanley B. Prusiner 29 PrP C PrP SC PK érzékeny PK rezisztens

4 Trinukleotid ripít betegségek 30 Neurológiai betegségek: BETEGSÉG GÉN (fehérje) ISMÉTLŐDÉS 1. Huntington-kór IT15 (huntingtin) (CAG)n (Gln) 2. Dentatorubral-pallidoluysian atrophia DRPLA (Atrophin 1) (CAG) n (Gln) 3. Dystrophia myotonica DM (CTG)n (Leu) 4. Fragilis X szindróma FMR1 (CCG)n (Pro) 5. Friedreich ataxia FXN (GAA)n (Gln) 6. Kennedy-betegség SBMA, AR (androgén receptor gén) (CAG)n (Gln) 7. Spinocerebelláris ataxia TBP (CAG)n (Gln) - 1, 2, 3, 6, 7, 17 típusai: : ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7

5 Huntington kór 31 GENETIKAI HÁTTÉR 4. kromoszóma ismétlődés GÉN (fehérje) triplet aminosav CAG <35 normál csökkent penetrancia 40 teljes penetrancia IT15 (huntingtin) (CAG)n glutamin ÖRÖKLŐDÉS AGYI ÉRINTETTSÉG Bazális ganglion Mutáns gént hordozó ivarsejt Agykéreg Autoszómális domináns öröklődés

6 Huntington kór 32 CELLULÁRIS MECHANIZMUS

7 ALS betegség 33 (Amyotrophic Lateral Sclerosis) Steven Hawking Motor neuronok Normális Beteg A SOD-1 degradáló hatása apoptózishoz vezet(het) Interleukin-1 Toxikus faktorok Mikroglia aktiváció Motor neuron apoptózis paralízis

8 Mohammad Ali & Michael J Fox Parkinson kór Dopamin hipotézis 34 Dopaminerg pályák Nigrostriatális pálya

9 Parkinson kór 35 Dopamin hipotézis Normál agy Parkinsonos agy Normál agy Parkinsonos agy Talamusz Bazális ganglion Bazális ganglion Közvetlen útvonal Közvetett útvonal Normál neuron Nucleus subthalamicus KÖZÉP AGY Parkinsonos neuron

10 Parkinson kór 36 Dopaminerg neuron Bomlás termékek DROG HATÁS MAO-B inhibítorok reuptake pumpa Dopamin agonisták Receptor aktiválás receptorok enzim COMT gátlása COMT inhibítorok

11 Parkinson kór 37 AGYI ELEKTRÓDÁK ALTERNATÍV TERÁPIÁK Nucleus subthalamicus ŐSSEJT TERÁPIA GAD Talamusz TH Bazális ganglion GÉNTERÁPIA Substantia nigra

12 Az Alzheimer kór Kálmán Sára

13 Alzheimer kór 38 Klinikai tünetek kognitív emlékezet zavar írás, olvasás zavar viselkedési és pszichés pszichózis, hallucinációk szorongás agresszivitás Alois Alzheimer

14 Alzheimer kór 39 Egészséges agy Súlyos Alzheimer kór Neuropatológia makroszkópos tünetek agy tömege csökken sulcusok tágabbak mikroszkópos tünetek sejtek száma csökken szinapszisok száma csökken fehérje aggregátumok Oka, hatásmechanizmusa nem ismert!!!

15 Magyarázó elméletek Kóros fehérjeképződési modell 2. Neurotranszmitter modell 3. Genetikai modell 4. Szabadgyök modell 5. Stressz modell 6. Immunológiai modell 7. Nyomelemek modellje 8. Neurohormonok modellje 9. Zn 2+ hipotézis

16 1. Kóros fehérje képződési modell 41 Amiloid prekurzor protein ß-amiloid szenilis plakk neuron elhalás lokális gyulladás

17 1. Kóros fehérje képződési modell 42 tau-fehérjék neurofibrilláris köteg sejtváz szétesik neuron elhalás

18 2. Neurotranszmitter modell 43 Kolinerg hipotézis anyagcsere kolin + ac-koa acetilkolin kolin-acetil transzferáz acetilkolin - észteráz Acetilkolin - észteráz kolinerg blokád demencia jelenlegi terápiák alapja: kolinészteráz gátlók

19 2. Neurotranszmitter modell 44 Glutamát hipotézis receptorok: metabotróp ionotróp (pl.: NMDA) NMDA túl stimuláció Ca 2+ beáramlás mitokondriális anyagcsere zavara ATP szabadgyök gyulladásos mediátorok APP expresszió változás SEJTHALÁL

20 3. Genetikai modell 45 Apolipoprotein E4 Apolipoproteinek: a lipoproteinek fehérje komponensei, azok sejtbe történő felvételéért felelnek speciális receptoraikkal. (apoa, B, C, D, E) allélok: apoe2, 3, 4 AK betegeknél 3x magasabb az előfordulása APP = 1. típusú familiáris Alzheimer-demencia gén 21. kromoszóma alig 20 családnál 100%-os penetrancia