Cerebrovaszkuláris elváltozások öregedésben és Alzheimer-kórban

Átírás

1 Cerebrovaszkuláris elváltozások öregedésben és Alzheimer-kórban Farkas Eszter november 17.

2 Mi történik az agyunkkal, ahogy öregszünk? ( Luke, én aaah a fenébe is, valami fontosat akartam mondani, de elfelejtettem. )

3 A helyzet romlik Alzheimer-kórban (Képzeld el, hogy nem ismered meg a legjobb barátod.)

4 Mindeközben a koponyán belül Egészséges Alzheimer-kór

5 Az agyi érhálózat A mikroérhálózat kb. 600 km hosszú (20 m 2 endothel felszín), biztosítja a folyamatos perfúziót minden időpillanatban

6 Érdekes adatok Az agy tömege: ~2% a teljes testtömegnek Mégis: A perctérfogat 15%-ában részesül, Az egész szervezet oxigénfelhasználásának 20%-a jut rá. Nincsenek metabolikus tartalékai: Az agyi vérellátás megszakítása akár csak 10 másodpercre is(!) eszméletvesztéshez vezet Az agyi vérellátás 2-10 perces megszakítása agyhalált okoz

7 A stroke előfordulása az életkor előrehaladtával nő Chen et al (2010) Nat. Rev.

8 Az öregedéssel összefüggő kognitív hanyatlás vaszkuláris komponensei Öregedés Alzheimer-kór Vascular Cognitive Impairment

9 Nagy erek pathológiája: carotis stenosis Mikrovaszkuláris pathológia:

10 (Claus et al., 1998) Öregedés és Alzheimer-kór, november 17. Az intima-media vastagság növekedése az a. carotis communisban öregedés során

11 A carotis bifurkáció pathológiája

12 Nagy erek pathológiája: carotis stenosis Mikrovaszkuláris pathológia:

13 Csökkent agyi vérellátás öregedés során (Claus et al., 1998)

14 Az agyi érhálózat denzitásának csökenése öregedés során Patkány koponya-ablak A piális arteriolák denzitásának csökkenése egerekben: 13 hónapos 26 hónapos (Riddle et al., Ageing Res Rev 2003) (Faber et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011)

15 A mikroerek falának elváltozásai (Farkas et al., Acta Neuropath, 2006)

16 Öregedés során csökken a neurovaszkuláris csatolás hatékonysága Bajusz stimuláció Idegszöveti elektromos aktivitás Funkcionális hiperémia A funkcionális hiperémia mértéke csökken az életkor előrehaladtával (Akemann et al., 2010) (Phelps, PNAS, 2000) (Tóth et al., Am J Physiol Heart, 2014)

17 Öregedés során csökken a neurovaszkuláris csatolás hatékonysága Bajusz stimuláció Idegszöveti elektromos aktivitás Funkcionális hiperémia A funkcionális hiperémia mértéke csökken az életkor előrehaladtával (Akemann et al., 2010) (Phelps, PNAS, 2000) (Park et al., JCBFM, 2007)

18 Öregedéssel-összefüggő endothel diszfunkció (Seals et al., Physiology, 2014)

19 A diszfunkció mediátorai: nitrogén-monoxid és oxidatív stressz Természetes antioxidáns polifenol (pl. MnSOD aktiviás ) NADPH oxidáz gátlása (O2 ) (Tóth et al., AJP Heart Circ Physiol, 2013) A növekvő szabadgyök-képződés csökkenti az NO-koncentrációt idős patkányokban, ami az NO-függő vazodilatációt mérsékli

20 Csökkent agyi vérellátás Alzheimer-kórban Healthy old Alzheimer s disease

21 A -Amyloid szerepe a mikrovaszkuláris sérülésekben (Meyer et al., PNAS, 2008) (Zlokovic, Neuron, 2008)

22 Az idegi szabályozás sérülése: Alzheimer-kór, kolinerg hipotézis Nucleus basalis (Meynert) Egészséges idős Alzheimer-kóros

23 Helyi szabályozás: a kolinerg rendszer Subs. innominata/nbm ingerlése vazodilatáció Kolinerg receptor blokkolás agyi vérellátás csökkenése Előagyi kolinerg magok léziója agyi vérellátás csökkenése Anterográd marker injektálása az előagyi kolinerg területbe perivaszkuláris idegvégződések jelölődése Muszkarin típusú Ach receptor jelölés

24 Hipotézis Atherosclerosis Az érhálózat denzitásának csökkenése Csökkenő agyi vérátáramlás Kognitív hanyatlás Idegszöveti funkcióvesztés Neurodegeneráció Mikroerek falának sérülései Metabolikus igények kielégítetlenek Oxidatív stressz Gyulladás A neurovaszkuláris csatolás hatékonyságának csökkenése

25 Kísérleti modell Az agy vérellátásának kísérletes csökkentése (permanens, kétoldali a. carotis communis elzárás)

26 Mikrovaszkuláris sérülések: bazális membrán (Farkas and Luiten, Progr Neurobiol, 2001)

27 Mikrovaszkuláris sérülések : periciták Humán: ép Humán: sérült (AD) Patkány: sérült (hipoperfúzió) (Farkas and Luiten, Progr Neurobiol, 2001) (de Jong et al., Neurosci, 1999)

28 Pericita-deficiens egerek 1 hónapos * 6 hónapos (Bell et al., Neuron, 2010)

29 Hippocampális neurodegeneráció (Farkas et al., Brain Res Rev, 2007)

30 Agyi fehérállományi sérülések Mikroglia: Mielin: (Farkas et al., Acta Neuropathol, 2004)

31 Tanulási képességek romlása

32 Tanulási képességek romlása : reduced blood flow : control

33 A mikroér-pathológia és a tanulási képességek közötti összefüggés (de Jong et al., Neurosci, 1999)

34 Terápiás lehetőségek? Öregedés és Alzheimer-kór, november 17.

35 Terápiás lehetőségek: omentum majus transzpozíció MMSE: Mini-Mental State Examinations 10 alatti érték: súlyos dementia ADL: Activities of Daily Living (magas érték: gondozóktól való függőség) Goldsmith et al., 2002; 2003; 2004) Öregedés és Alzheimer-kór, november 17.

36 Omentum majus transzpozíció Goldsmith et al., 2002.

37 Az oxidatív stressz szerepe, csökkentése (Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)

38 Tanulási képességek romlása Control Control+toc Hypoperfusion Hypoperfusion+toc (Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)

39 Prevenció: resveratrol (Tóth et al., Am J Physiol Heart, 2014)

40 Prevenció: resveratrol Tanulás: Y-útvesztő: Arterioles Capillaries Hippocampus (Oomen et al., Front. Aging Neurosci., 2009)

41 Prevenció Gingo biloba Kalória-megvonás Agytorna Halolaj

42 A man is as old as his arteries ( Az ember olyan korú, mint az artériái ) Thomas Sydenham ( ) Az angol Hippokratész.

43 Kérdések?