A feladat: A glükóz aerob oxidációja. Az oxigén alternatív felhasználása. A glükóz alternatív felhasználása

Átírás

1 A feladat: Az agyi metabolizmus, mitokondriumok az agyban A neuronok intermedier anyagcseréjének és energiaháztartásának jellegzetességei. A neuronális energiaháztartás zavarai, a mitochondriumok szerepe a neuronális funkciókban és a neuronok károsodásában, neurodegeneráció és apoptózis Dr. Domoki Ferenc Január r 27 Tények a KIR energiametabolizmushoz: Testtömeg 2%-a Nyugalmi perctérfogat 15%-a Nyugalmi oxigénfogyasztás 20%-a Nyugalmi glükózfogyasztás 25%-a Agyi glükózmetabolizmus: Cerebral Metabolic Rate of glucose (CMR glc )- 31 µm/perc/100g agyi oxigénmetabolizmus (CMR O2 )- 160 µm/perc/100g = (CMR CO2 ) Agyi respirációs hányados RQ=VCO 2 /VO 2 =1 A glükóz aerob oxidációja Glükóz + 6 O 2 6 CO 2 +6 H 2 O+ 36?ATP Az oxigénfogyasztás alapján 26.6 μm/100g/min glükóz oxidálódik el, míg 4.4 μm/100g/min sorsa más lesz. A glükóz alternatív felhasználása Pentóz-foszfát sönt- NADPH produkció, sok enzim kofaktora mannóz, fukóz, aminocukrok szintéziseglikolipidek és glikoproteinek szintézise glikogén szintézis (asztroglia) aminosavszintézis: GABA, Ser, Gly, Ala, Glu, Gln Laktát vagy piruvát kerülhet az agyból a keringésbe is (idősekben, görcstevékenységnél ez gyakrabban mérhető) Az oxigén alternatív felhasználása Ciklooxigenáz prosztanoid szintézis tirozin-hidroxiláz katekolamin szintézis monoamino-oxidáz katekolamin lebontás NO-szintetáz NO szintézis Hemoxigenáz CO szintézis NADPH-oxidáz stb... 1

2 Agyi glükóz transzport minden sejttipus expresszál GLUT facilitatív transzportereket GLUT 1 felelős a vér-agy gáton keresztüli glükóz transzportért Alternatív energiaforrások Ketontestek: fetális és újszülöttkorban, valamint felnőttkorban tartós éhezéskor ~50%, ill. diabetes mellitusban zsírsavak: különösen csecsemőben az anyatejes táplálás alatt Laktát? (in vitro neuronok jól felhasználják, de a vér-agy gáton át felvett laktátmennyiség minimális) A ketontestek A ketontesteket facilitatív monokarboxilát transzporterek (MCT) juttatják át a vér-agy gáton Aceton Acetoecetsav -hidroxivajsav Regionális agyi energiametabolizmus A 2-deoxy-D-glükóz magánszám : klasszikus autoradiográfiás LCMRglc és CBF mérések Újabban PET adatok (in vivo és humán) ~30-70 µm/perc/100g (főemlősök) Funkcionális aktiváció 1,5-3-szoros CMRglc növekedés! Az agyi véráramlás is jelentősen megnő (flow-metabolism coupling) Agyi glükózanyagcsere (LCMRglc) 18 FDG PET térképek különböző feladatok teljesítése közben, emberben 2

3 CBF PET térkép a jobb látótérfél ingerlésekor, emberben Regionális agyi energiametabolizmus A 2-deoxy-D-glükóz magánszám : klasszikus autoradiográfiás CMRglc és CBF mérések Újabban PET adatok (in vivo és humán) ~30-70 µm/perc/100g (főemlősök) Funkcionális aktiváció 1,5-3-szoros CMRglc növekedés! Az agyi véráramlás is jelentősen megnő (flow-metabolism coupling) Probléma: a LCMRO2 sokkal kisebb mértékben nő csak, a laktátszint viszont emelkedik Sejtszintű energiametabolizmus A neurovaszkuláris egység Az agyi metabolikus homeosztázisért felelős összes sejttipus morfológiai és funkcionális egysége Mikrovaszkuláris sejtek: endothelium, vaszkuláris simaizom, pericita Parenchyma sejtek: asztroglia, neuronok A 3 szereplős szinapszis 3

4 Az asztrocita mint véráramlásszabályozó A véráramlás-anyagcsere csatolás mechanizmusai a neurovaszkuláris egységben A neurovaszkuláris egység a véráramlást ÉS a transzkapilláris transzportot szimultán szabályozza! Neurology 2007;68: Az asztrociták szerepe a glutamáterg szinapszis transzmitter-ellátásában Aminosavtranszmitterek képződése a mitokondriumokban CUM Smith, Elements of Molecular Neurobiology, (pp 374) 4

5 Az asztrociták szerepe a GABAerg szinapszis transzmitter-ellátásában A vér-agy gáton keresztüli glutamát/glutamin transzport elsődleges célja az agyi nitrogén (ammónia) homeosztázis biztosítása (napi glutamát felvétel ~8g, glutamin szekréció ~12 g) A glutamin-szintáz CSAK az asztrocitában fordul elő, neuronokban nem! Az agyi metabolikus víztermelés Glükóz + 6 O2 T3/T4 6 CO2+ 6 H2O CMRO2 (az oxigén cerebrális metabolikus rátája): 160 µm/perc/100g, a nyugalmi O2 fogyasztás 20%-a Vízprodukció: 160 µm/perc/100g, a metabolikus víztermelés 20%-a 14x60x24x0,00016=3.23M = ~58 ml/nap! Smith QR J Nutr 130: S (2000) Egy nehéz feladat: elszállítani a metabolikus vizet Az idegsejtek ~12-szer több vizet termelnek mint egy átlagos sejt Membránjaik vízpermeabilitása alacsony (kevés aquaporin csatorna) Molekuláris vízpumpák (molecular water pumps, MWPs) segítségével pumpálják ki a vizet Az MWP-k hidratált molekulák ciklikus transzportjának segítségével működnek NAA egy valószínű MWP szubsztrát Acetil-CoA + Aszpartát N-acetil-aszpartát (NAA) a neuronok által szintetizált, NAA és bennük nagy koncentrációban megtalálható (~10-20 mm!) a szintézis a glükóz metabolizmushoz kapcsolt a glia bontja el, az aszpartát visszakerül a neuronokba egy ciklus ~ 120 vízmolekulát távolíthat el (ez feltételezés) 5

6 NAA mint neuronális MWP Neuron Glia Az agy folyadék-háztartása Artériás vér vér-agy gát Aszpartát + Ac-CoA Aszpartát + Acetát CSF Filtrátum? Aquaporin nyirok Metabolikus víz NAA+ nh 2 O NAA+ nh 2 O nh 2 O n~120 Vénás vér A (neuronális) mitokondrium sejtbiológiája Egy túlambiciózus cím A mitokondriumok legfontosabb feladatai és diszfunkciójuk következménye ATP generálása (energy failure, nekrózis) Redox szignalizáció (oxidatív stressz) Ca2+ homeosztázis (Ca2+ overload) szinaptikus plaszticitás (degeneráció) Neurogenezis és differenciáció, fiziológiás sejthalál ( kóros apoptózis) Idegsejt-specifikus metabolikus utak (pl. MAO) A mitokondrium, mint a prekondicionálással elérhető neuroprotekció célpontja Változatos, a mitokondriumokkal interferáló farmakonok képesek szubletális dózisban kiváltani neuroprotekciót Alapok Mattson MP et al., Neuron 60: , 2008 Busija DW et al. Adv Drug Deliv Rev 60: ,

7 Domoki F et al. Brain Res 1019:97-104, 2004 Gáspár T et al. J Cereb Blood Flow Metab 28: , A dinamikus mitokondrium A mitokondriumok mobilis organellumok, folyamatos szabályozott intracelluláris transzportban vesznek részt A mitokondriumok folyamatosan osztódnak és összeolvadnak egymással, amikor mind proteómjuk, mind genetikai állományuk szegregálódik ill. keveredik. Mattson MP et al., Neuron 60: , 2008 A dendritikus mitokondriumok az aktív szinaptikus tüskék felé mozdulnak el. m m AP adaptor proteinek Mattson MP et al., Neuron 60: ,

8 Mitofusin 1,2 Az oszlás/összeolvadás funkciója? Optical atrophy 1 Dynamin-related protein 1 Biogenezist (növekedést) követő oszlás Halálszignált követő feltöredezés (apoptózis) Fúziót követő oszlás: egyik egészségesebb másik betegebb lesz és autofágiára kerül A fúzió serkentése növelni látszik a mitokondriumok és a sejt életképességét Mattson MP et al., Neuron 60: , 2008 Az oszlás elősegíti az apoptózis mitokondriális indukcióját Az apoptoszóma kialakulása Apaf1: Apoptózis proteáz aktiváló faktor 1 Citokróm C Casp9: prokaszpáz 9 +datp-k Cheung ECC et al. Apoptosis 12: , 2007 Apoptózis: közös út A fúzió citoprotektív hatású Cheung ECC et al. Apoptosis 12: ,