A neuroendokrin jelátviteli rendszer

Átírás

1 A neuroendokrin jelátviteli rendszer Hipotalamusz Hipofízis Pajzsmirigy Mellékpajzsmirigy Zsírszövet Mellékvese Hasnyálmirigy Vese Petefészek Here

2 Hormon felszabadulási kaszkád Félelem Fertőzés Vérzés Hipofízis Fájdalom Központi idegrendszer Hipoglikémia Adenokortikotrop hormon (ACTH) (μ g) Hipotalamusz Mellékvese Cortikotropinfelszabadító hormon (CRH) (ng) Kortisol (mg) Izom Máj Zsírszövet

3 Típus Példa A hormonok osztályozása Szintetikus útvonal A hatás módja Peptid Catekolamin Eikozanoid Szteroid D vitamin Retinoid Tirid Nitrogén oxid Inzulin, glukagon Adrenalin PGE Tesztoszteron 1,25-dihidroxikolekalciferol Retinsav Trijódtironin Nitrogén oxid Prohormon proteolitikus hasítása Tirozinból Arahidonsavból Koleszterinből Koleszterinből A vitaminból Tiroglobulinból Argininból Plazmamembrán receptor és másodlagos hírvivő Magreceptor és transzkripciós szabályozás Citoszol receptor és másodlagos hírvivő

4 Katekolamin hormonok szintézise és hatása Tirozin L-DOPA Dopamin Noradrenalin Adrenalin Élettani hatás Szívritmus fokozódik Vérnyomás nő Légutak kitágulnak Metabolikus hatás Glikogén lebontás nő (izom, máj) Glikogén szintézis leáll (izom, máj) Glukoneogenezis leáll Glikolízis nő Zsírsav mobilizálás nő (zsírszövet) Glukagon szekréció nő Inzulin szekréció csökken

5 Eikozanoidok szintézise és hatása Foszfolipidek Arahidonsav (20:4) Foszfolipáz A2 Prosztaglandinok Simaizom összehúzódás (belek és méh) Fájdalom és gyulladás mediálása Tromboxánok Vérlemezke funkció szabályozása, véralvadás Leukotriének Simaizom összehúzódás (belek, légutak és trahea) Anafilaxia (súlyos immunválasz)

6 Szteroid hormonok szintézise és hatása Koleszterin Progeszteron Tesztoszteron Kortizol (glukokortikoid) Szénhidrát és zsír metabolizmus, Antiinflammatorikus hatás Aldoszteron (mineralokortikoid) Vér elektrolit koncentrációja Ösztradiol (nemi hormon) Szexuális fejlődés és viselkedés Reproduktív és kapcsolatos funkciók

7 D vitamin hormon szintézise és hatása 7-Dehidrokoleszterin UV fény D vitamin 3 (kolekalciferol) 25-Hidroxikolekalciferol 1,25-Dihidroxikolekalciferol A paratiroid hormonal együtt a Ca háztartásban vesz 2+ részt: Ca koncentráció szabályozása a vérben és beépülés szabályozása a csontokba 2+

8 Retinoid hormonok szintézise és hatása β-karotin Vitamin A (retinol) Retinsav Szabályozza a fehérjeszintézist, növekedést és diferenciációt. Felnőtt célpontok: szemlencse, bőr, immun rendszer, valamint a tüdő és trahea epitéliuma

9 Peptid hormonok proteolitikus szintézise Pro-opiomelanokortin (POMC) gén Szignál peptid Endorfin Met-enkefalin

10 Tiroid hormonok szintézise és hatása Tiroglobulin-Tyr Tiroglobulin-Tyr-I (Jódozott Tyr) Tiroxin (T ), 4 trijódtironin (T ) Stimulálja az energiatermelést, különösen a májban és az izomban 3

11 A hormonhatás három mechanizmusa NO szintáz Plazma membrán Arginin Citrulin másodlagos hírvivő (pl. camp) Megváltozott enzimaktivitás megváltozott génkifejeződés Mag Megváltozott fehérje mennyiség Hem Oldható guanilil cikláz

12 Tipikus szteroid hormon receptor Transzkripciót DNS kötő Hormon kötő aktiváló (66-68 as (változó hossz és (változó) konzervatív) szekvencia) Ösztrogén Válasz Elem konszenzus szekvencia 5 -AGGTCANNNTGACCT-3

13 Az adrenalin jel átvitele Adrenalin kötődik a receptorához A G s -en a GDP A G sα az adenilát GTP-re ciklázhoz cserélődik kapcsolódik és azt aktiválja camp termelődik Foszfodiészteráz camp aktiválja a PKA-t A camp lebomlik, megszűnik a sejtválasz fehérje foszforiláció és enzimaktivitás változás okozza a celluláris választ

14 A ß-adrenerg receptor deszenzitizációja Adrenalin kötésekor a G fehérje komplex szétesik A G sβγ megköti a βark-ot, ami foszforilálja a receptor karboxi terminálisát βarr hozzákötődik a receptorhoz Az arresztin ledisszociál, a receptor defoszforilálódik és újra a felszinre kerül A sejtbe endocitózissal bekerül a receptor arresztin komplex

15 A génkifejeződés szabályozása inzulin által Az inzulin receptor inzulint köt és autofoszforilálódik Az inzulin receptor foszforilálja az IRS-1 fehérjét Fehérje-fehérje interakciókon keresztül aktiválódik a Ras A Ras foszforilálja a Raf-1-et A Raf-1 foszforilálja MEK-et, az meg az ERK-et Megváltozik a génkifejeződés A foszforilált ERK a magba transzlokálódik és aktivál nukleáris DNS-kötő transzaktivátorokat

16 A vércukor glikogénné alakulásának szabályozása miocitában Kapilláris Miocita inzulin

17 Vérglukóz, inzulin és glukagon értékek a nap során egy egészséges, normálisan táplált emberben Plazma glukóz mm étkezés étkezés étkezés Plazma glukagon pg/ml Plazma inzulin μu/ml

18 Inzulin és glukagon szekréció szabályozása Faktor Inzulin Glukagon Táplálkozás: glukóz 5mM + - glukóz 5mM - + amino savak + + zsírsavak + 0 Hormonok/neurotranszmitterek: Gyomor/bél + 0 adrenalin - + noradrenalin - +

19 Diabetes osztályozása Klinikai szempontból a két fő osztály: 1-es típusú abszolút inzulin deficiencia (hasnyálmirigy Langerhans szigetek -sejtjeinek elvesztése). 2-es típusú relatív inzulin deficiencia és/vagy inzulin rezisztencia. valamint Gesztációs Diabetes (csak terhesség alatt).

20 Az inzulin deficiencia és/vagy rezisztencia hatásai Muscle: glukóz felvétel glikogén szintézis Zsírszövet: glukóz felvétel lipogenezis és észteresítés Máj: glikogén szintézis & glikolízis glukoneogenezis

21 Az inzulin deficiencia további metabolikus hatásai Izom: aminosav felvétel & fehérje szintézis ( proteolízis) Zsírszövet: észteresítés ( lipolízis) Máj: glukoneogenezis az izom fehérjék aminosavaiból ketogenezis a zsírszövet zsírsavaiból Következmények: izom sorvadás & súly csökkenés hiperglikémia (magas vércukor szint) ketózis (magas keton szint vérben, vizeletben, leheletben)

22 Hiperglikémia klinikai következményei Akut - metabolikus: glukózuria (glukóz szint meghaladja a vesék küszöbértékét) poliuria (túlzott vizelet kiválasztás) polidipszia (szomjúság) Krónikus - mikrovaszkuláris megbetegedés: szembetegségek, beleértve a retinopátiát vese (nefropátia) perifériás idegrendszer (neuropátia) Krónikus - makrovaszkuláris megbetegedés: koronária betegség szélütés/szívinfarktus rossz perifériás keringés (lábakban)

23 Hasnyálmirigy A jóllakott állapot agyhoz, zsírszövethez, izomhoz Máj aminosavak zsírok Belek aminosavak Fehérje szintézis Agy Zsírszövet Nyirok rendszer Izom

24 Az éhező állapot aminosavak Fehérjék keton testek keton testek Fehérjék keton testek

25 Plazma koncentráció (mm) Energiaforrás éhezés során Ketontestek Glukóz Zsírsavak Éhezéssel töltött napok

26 Az agy energiafelhasználása

27 Az agy energiaellátása normál diéta és éhezés során Éhezés Ketontestek Normál diéta Glukóz + + Na K ATPáz

28 Lipostat elmélet a testsúly szabályozásában Zsír szintézis Étel Zsírszövet Zsír égetés Energia, hő

29 Defectív leptin produkció vagy receptor hatás eredménye OB/OB egerek leptin kezelt

30 Hipotalamusz szírszövet komunikáció Hipotalamusz Idegi jel szimpatikus neuronon keresztül Hipofízis hátsó lebenye Hipofízis elülső lebenye leptin (véráramban) Zsírszövet

31 Zsírsejt válasza idegi ingerre Adrenerg Noradrenalin Hő Adenilát cikláz Adipocita Zsírsavak Hormon szenzitív lipáz Szétkapcsoló fehérje (UCP) Protein kináz A Az UCP gén megnövekedett expressziója

32 A testsúly szabályozás sémája Többet egyél Kevesebbet egyél Élelem bevitel Izom, zsírszövet, máj Energia felhasználás Gyomor Zsírszövet Vastagbél Hasnyálmirigy

33 Az adiponektin hatása Adiponektin Izom Zsírsav felvétel Oxidáció Glukóz felvétel Máj Glikolízis Glukoneogenezis Zsírsav szintézis

34 Az izommunkához szükséges energiatermelés Erős izommunka Izom glikogén Nyugalom, vagy enyhe izommunka Zsírsavak, ketontestek, vércukor Laktát Foszfokreatin Erős izommunka Kreatin izomösszehúzódás

35 Szívizom elektronmikroszkópos képe

36 A Cori ciklus Aktivitás Pihenés Izom: a glikolízis ATP-t termel az aktivitáshoz Laktát Glikogén Foszfokreatin Kreatin Vérlaktát Vérglukóz Laktát Glukóz Máj: a pihenés alatt zsírból termelt ATP-t glukóz termelésre használja