2. A jelutak komponensei. 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

Átírás

1 Jelutak

2 2. A jelutak komponensei 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

3 Egy tipikus jelösvény sémája 1. Receptor fehérje Jel molekula (ligand; elsődleges hírvivő) AC Szekunder effektor További effektorok Transzducer (átalakító) Másodlagos hírvivő molekula Jelátviteli fehérjék Célfehérjék Megváltozhat az anyagcsere anyagcsere enzim ioncsatorna SEJTVÁLASZ Megváltozhat az ion miliő transzkripciós faktor sejtváz fehérje Megváltozhat a gén expresszió Megváltozhat az alak vagy a mozgás SEJTVÁLASZ

4 Jelmolekulák A környezetből érkező jelek (fény, hang) 2. Más egyedektől érkező jelek (feromonok) 3. Más sejtekből jövő jelek 4. Sejten belülről származó jelek NEURO- TRANSZMITTEREK HORMONOK CITOKINEK NÖVEKEDÉSI FAKTOROK Hormonok Növekedési faktorok, neurotrofinok Extracelluláris mátrix komponensek Citokinek, Kemokinek Neurotranszmitterek

5 Idegen jelek 3.

6 4. RECEPTOROK 1. Sejten belüli receptorok 2. Sejtfelszíni receptorok a. Ioncsatorna-kapcsolt receptorok b. G protein-kapcsolt receptorok c. Enzim-kapcsolt receptorok

7 Az NO receptor nélkül hat 5. VÉRÉR fibroblaszt sejt simaizom sejt endotél sejt lumen Acetil kolin gátolja a cgmp lebontását NO szintetáz Simaizom sejt NO Guanil cikláz Arginin NO NO NO NO NO NO NO - diffúzió GTP cgmp Endotél sejt Relaxált simaizom sejt Nitroglicerin NO képződés Viagra cgmp lebomlás gátlása

8 Nobel Díj az NO szerepének tisztázásáért 6. (1998) Robert F Furchgott Luise J Ignarro Ferid Murad

9 Intracelluláris receptor 7. hidrofób jelmolekula Citoplazma receptor hordozó fehérje transzkripciós faktorrá válik DNS Sejtmag

10 Intracelluláris receptorok (sejtmagi receptorok) 8. transzkripció Nukleáris receptor szupercsalád Ösztrogén receptor Kortizol receptor Progeszteron receptor Vitamin D receptor Tiroid hormon receptor Retinol sav receptor

11 Szteroid hormonok általi aktiváció 9. inhibítor (hsp90) steroid glükokortikoid receptor DNS GRE sejtmag citoplazma GRE: glucocorticoid response element

12 Szteroid hormonok általi aktiváció Korai elsődleges válasz a szteroid hormonokra DOMÉNEK Transzkripció-aktiváló Ligand-kötő Ko-aktivátor Ligand Szteroid hormon Receptor DNS-kötő Gátló fehérje INAKTÍV RECEPTOR Receptor-kötő elem AKTÍV RECEPTOR transzkripció 2. Késleltetett másodlagos válasz a szteroid hormonokra Elsődleges válasz gének DNS Másodlagos válasz gének Másodlagos válasz fehérjék (effektor fehérjék) Elsődleges válasz fehérjék (transzkripciós faktorok) Kikapcsol: elsődleges válasz gének Bekapcsol: másodlagos válasz gének Elsődleges válasz fehérjék

13 Sejtfelszíni receptorok Ion csatorna-kapcsolt receptorok 2. G protein-kapcsolt receptorok 3. Enzim-kapcsolt receptorok sejtmembrán receptor citoplazma hidrofil jelmolekula sejtmag

14 + + Sejtfelszíni Receptorok Jelmolekula Jelmolekula 2. G protein-kapcsolt receptor aktivált alegység ZÁRT 1. Ionotróp receptor (ligand-vezérelt ioncsatorna) + NYITOTT aktivált komplex 3a. Enzim-kapcsolt receptor (az enzim maga a receptor) dimer jelmolekula 3b. Enzim-kapcsolt receptor (enzimhez kapcsolódik a receptor) jelmolekula aktivált receptor Inaktív receptor tirozin kináz Aktivált receptor tirozin kináz inaktív enzim aktivált enzim

15 G protein-kapcsolt receptorok 13. G protein kapcsolt receptor G protein & G proteinek Típusok: G s, G i, G 0 s: stimulatory - stimuláló i: inhibitory - gátló 0: egyéb jelmolekula Alfred G. Gilman Martin Rodbell A G fehérjék felfedezésért, és a szerepük tisztázásáért a szignál transzdukcióban (1994) SZAGLÁS: Emlősök: 1000 szaglással kapcsolatos GPCR Ember: csak 391 működik, ~600 pszeudogén aktivált alegység aktivált komplex Az adrenalin legalább 9, az acetilkolin 5, a szerotonin legalább 14 különféle GPCR-re hat.

16 G-protein-kapcsolt receptor kináz 14. Aktivált receptor Deszenzitizált receptor A GRK foszforilálja az aktivált receptort Az Arrestin a foszforilált receptorhoz kötődik Arrestin STOP! GRK G protein-kapcsolt receptor kináz STOP!

17 G protein aktiváció és inaktiváció 15. Inaktív enzim aktivált alegység aktivált enzim sejtválasz újra összeállt G fehérje inaktivált alegység

18 Receptor tirozin kináz 16. alcsaládok

19 Receptor tirozin kináz & 17. a Ras aktiválása PDGF dimer jelmolekula Aktivált Ras Inaktív Ras Inaktív receptor tirozin kináz Aktivált receptor tirozin kináz Aktivált intracelluláris jelmolekulák Szignál kaszkád Aktiválás kereszt-foszforilálással Ras protein típusok: H-, K-, és N-Ras PDGF : platelet-derived growth factor; vérlemezkéből származó növekedési faktor

20 A Ras aktivitás szabályozása 18. Inaktív Ras GEF Citoplazmában lévő GDP GTP Ras-on lévő GTP GDP (maga a Ras funkcionál GAP-ként) GAP Aktív Ras GEF: guanine nucleotide exchange factor GAP: GTPase-activating protein (pl. SOS1) Ras típusok: H-Ras, K-Rs, N-Ras

21 Intracelluláris jelmolekulák Kis intracelluláris mediátorok (másodlagos hírvivők) 2. Intracelluláris jelfehérjék

22 20. Másodlagos hírvivők 1. Ciklikus nukleotidok (camp, cgmp) 2. IP 3, DAG 3. Ca Gázok (NO, CO)

23 Jelfehérjék 21. sejtmembrán receptor ligand Primér transzdukció állvány fehérjék Átkapcsolás (relay) Transzdukció és amplifikáció koincidencia detektor Integráció Terjedés Horgonyzás Moduláció aktivált effektor fehérje szignál válasz elem aktivált gén Transzkripció Effektor fehérje aktiváció

24 A jelút komponensek 22. aktiválása és gátlása Foszforiláció 1. Fehérjék foszforilációja 2. GDP-GTP csere Egyéb 3. Másodlagos hírvivővel való kapcsolódás 4. Proteolitikus hasítás 5. A gátló fehérje (chaperon) leválasztása 6. Ubikvitináció Molekuláris kapcsolók

25 Protein kináz Jel BE Inaktív enzim Foszforiláció 23. ON OFF Protein foszfatáz Aktív enzim Jel KI Jelmolekula Aktiváció foszforilációval Receptor Aktivált kapcsoló molekula Gátlás foszforilációval Aktiváció defoszforilációval Gátlás defoszforilációval Inaktív protein kináz 1 Inaktív protein kináz 2 Emberi genom: 520 protein kináz 150 protein foszfatáz Aktív protein kináz 1 Inaktív protein kináz 3 Aktív protein kináz 2 Inaktív protein Aktív protein kináz 3 Aktív protein Sejt válasz

26 Foszforilációs kaszkád 24. Extracelluláris szignálok Elsődleges foszforiláció Kináz 1 Kináz 2 Kináz 3 Másodlagos foszforiláció Kináz 4

27 25. Szignalizáció GTP-kötő proteinnel Jel BE ON GDP Inaktív enzim Aktív enzim OFF G protein típusok: 1. Trimer G-proteinek 2. Monomer G-protein Jel KI

28 Inhibítorok (pl. chaperonok) 26. Például: aktiváció camp-dependens protein kinázzal - PKA camp Inaktív katalitikus alegység Szabályozó alegység (chaperon) Aktív katalitikus alegység

29 Proteolízis láncreakció (kaszpáz kaszkád apoptózisnál) 27. Aktív kaszpáz Nagy alegység Kis alegység Hasítási hely HASÍTÁS AKTÍV KASZPÁZ INAKTÍV PRO-KASZPÁZ Pro-domének

30 Ca 2+ Na + A Ca 2+ szint szabályozása 28. Ca 2+ Ca 2+ pumpa Ca 2+ csatorna (feszültségfüggő) sejtmembrán citoplazma Na + Ca 2+ pumpa Ca 2+ -kötő molekula Ca 2+ importer Sima-felszínű endoplazmás retikulum Mitokondrium

31 A CaM-kináz-II aktiválása 29. Ca 2+ - független Inaktív CaM-kináz-II Ca 2+ Kalmodulin Ca 2+ Ca 2+ /kalmodulin Teljesen aktív Aktivált