3. Főbb Jelutak. 1. G protein-kapcsolt receptor által közvetített jelutak 2. Enzim-kapcsolt receptorok által közvetített jelutak 3.

Átírás

1 Jelutak

2 3. Főbb Jelutak 1. G protein-kapcsolt receptor által közvetített jelutak 2. Enzim-kapcsolt receptorok által közvetített jelutak 3. Egyéb jelutak

3 I. G-protein-kapcsolt receptorok 1. által közvetített jelutak 1. A camp másodlagos hírvivő rendszer 2. A foszfoinozitol másodlagos hírvivő rendszer

4 1. A camp másodlagos hírvivő rendszer 2. ligand sejtmembrán GPCR szabályozó alegység G s protein protein kináz A (PKA) Katalitikus alegység AC Inaktív adenil cikláz camp aktivált PKA Inaktivált szabályozó alegység ionok zárt ioncsatorna nyitott ioncsatorna foszfát csoport citoplazma Nincs génexpresszió változás G s : G stimuláló GPCR: G protein-kapcsolt receptor PKA: protein kináz A (szerin/treonin kináz) camp foszfodiészteráz: camp-ot bontja Earl W. Sutherland A camp mint másodlagos hírvivő szerepének tisztázásáért (1971)

5 A camp másodlagos hírvivő rendszer 3. GPCR AC sejtmembrán citoplazma Katalitikus alegység camp Szabályozó alegység Megváltozik a génexpresszió Inaktív protein kináz A (PKA) aktivált PKA Aktiváló alegység CREB RNS pol II RNS pol II DNS-kötő alegység Transzkripció CRE: camp-response element CREB: CRE-binding protein CBP: CREB-binding protein CRE TATAA CRE TATAA sejtmag

6 2. A foszfoinozitol másodlagos hírvivő rendszer 4. sejt membrán GPCR Aktivált G q alegység Aktivált PLC- PIP 2 DAG Aktivált PKC sejtválasz A sejt : anyagcsere, receptor és ioncsatorna funkciói IP 3 Ca 2+ Ca 2+ csatorna (IP3 receptor) Ca 2+ PLC: phospholipase C PIP2:phosphatidyl inositol-4,5-biphosphate IP3: inositol-1,4,5-triphosphate DAG: diacylglycerol PKC: protein kináz C Simafelszínű ER lumene

7 A G protein közvetlenül is hathat 5. egy ioncsatornára ligand GPCR ionok G protein zárt ioncsatorna nyitott ioncsatorna aktivált -komplex aktivált alegység

8 II. Enzim-kapcsolt receptorok által közvetített jelutak 1. MAP kináz útvonal 2. Jak/ útvonal 3. NF B jelút 4. TGF- /SMAD jelút

9 Receptor tirozin kináz & 6. a Ras aktiválása PDGF dimer jelmolekula Aktivált Ras Inaktív Ras Inaktív receptor tirozin kináz Aktivált receptor tirozin kináz Aktivált intracelluláris jelmolekulák Adaptor protein (Grb-2) Ras aktiváló protein (Ras- GEF) Aktiválás kereszt-foszforilálással PDGF : platelet-derived growth factor; vérlemezkéből származó növekedési faktor FUNKCIÓK: OZMOTIKUS SOKK, HŐSOKK GYULLADÁS MITÓZIS SEJTDIFFERENCIÁLÓDÁS APOPTÓZIS

10 Ras/MAP kináz jelút 7. Ras MAP-kináz-kináz-kináz Aktivált Ras protein MAP-kináz-kináz MAP-kináz Protein X Protein Y 1. Változás a protein aktivitásban 2. Változás a génexpresszióban Transzkripciós Faktor A Transzkripciós Faktor B Evolúciósan rendkívül konzervált jelút

11 GF: növekedési faktor 8. Ras útvonalak Ras (inaktív) Ras effektor útvonalak Adaptor proteinek (Grb-2, SHC, stb.) Ras aktiváló protein (GEF: pl. SOS1) MAP kináz útvonal TIAM1 PI3K RAF1 RALGDS PLC Rac PDK1 MEK Ral PKC Act ERK/MAP Pld Citoszkeleton szerveződés Túlélés Sejtosztódás Vezikulum szállítás Ca 2+ jelzés

12 A jelutak kapcsolódnak egymáshoz 9. G-protein-kapcsolt receptor Receptor tirozin kináz G-protein G-protein PLC Grb2 (adaptor protein) PI 3-kináz Adenil cikláz camp IP3 Ca 2+ Kalmodulin DAG Ras-GEF Ras MAP-kináz-kináz-kináz MAP-kináz-kináz PIP 3 PDK1 PKA CaM-kináz PKC MAP-kináz PKB Transzkripciós faktorok Egyéb cél-proteinek

13 A JAK/ útvonal 10. -interferon Citokin receptor Jak Jak Jak Jak Kereszt-foszforiláció citoplazma Az aktivált JAK molekulák foszforilálják a receptort 2 -ok dokkolása, majd JAK általi foszforilációja -ok disszociációja a Jak-ról, majd dimerizálódás 1 Génszabályozó fehérjék -interferon cél-gén promótere transzkripció Sejtmag FUNKCIÓ: Pl. VÍRUSOK ELLENI VÉDEKEZÉS A másodlagos hírvivőrendszer alternatívája

14 A citokin jelfolyamat gátlása 11. Citokin Citokin receptor Sejtmembrán SOCS1 JAK JAK PTP SOCS3 CIS Ub JAK Proteaszóma Sejtmag PTP PIAS PTP Transzkripció (signal transducers and activators of transcription) SOCS (suppressor of cytokine signaling) PIAS (protein inhibitors of activated S) PTP (protein tyrosine phosphatases) CIS (cytokine-inducible SH2-protein) Ub (ubikvitin)

15 A citokin jelfolyamat gátlása 12. PIAS 1/3 A -ok DNS-kötő aktivitásának gátlása Transzkripció x HDAC ko-represszor komplex Ko-represszorok odavonzása, epigenetikai gátlás PIAS 1/3 Transzkripció Transzkripció x SUMO PIAS SUMO konjugáció (signal transducers and activators of transcription PIAS (protein inhibitors of activated S) HDAC (histone deacetylase) SUMO (ubiquitin-related modifier) Transzkripció x

16 TGF-β/SMAD jelút TGF- FUNKCIÓK: OSZTÓDÁS DIFFERENCIÁLÓDÁS APOPTÓZIS SEJT HOMEOSZTÁZIS 13. Szerin/treonin kináz domén Smad 2 TGF- receptor (II-es típus) TGF- receptor (I-es típus) Smad 4 Génszabályozó fehérjék Transzkripció TGF: transforming growth factor TGF- cél gén promótere

17 TNF- trimer TNFR1 receptor Az NF- B aktiválása TNF- által 14. TRADD RIP TRAF2 FUNKCIÓK: GYULADÁS IMMUNVÉDEKEZÉS Iκ-B kináz (IKK) Nemo Nemo Aktivált IKK- A foszforilált I -B ubikvitinációja és degradációja a proteaszómákban I -B NF- B Az NF- B migrációja a sejtmagba Ko-aktivátor Transzkripció TNF: tumor necrosis factor

18 III. Egyéb jelutak 1. A hedgehog jelút 2. A delta/notch jelút

19 A Hedgehog jelút DISP szükséges a szekrécióhoz 3. SHH-N-t felismeri a PTCH 5. GLI transzkripciós faktor serkentése 4. PTCH gátolja az SMO-t a ligand hiányában 6. GLI a magban 1b. Koleszterin hozzáadás 1a. Autokatalitikus proteolízis 7. A hedgehog célgének aktiválása Molekulák közötti kölcsönhatás Gátlás Áthelyeződés/módosítás SHH: sonic hedgehog

20 A Hedgehog jelút 16. A morfogén koncepció Az ujj identitás kialakításán 2 tényezője: 1. Koncentráció 2. A hatás időtartama 1. ujj: SHH-független 2. ujj: alacsony SHH koncentráció 3. ujj: rövid SHH expresszió, magas SHH koncentráció ZPA 4. ujj: közepes SHH expresszió 5. ujj: hosszú SHH expresszió SHH: sonic hedgehog Az SHH-t kifejező sejtek leszármazottai ZPA: (Zone of polarizing activity) Polaritás aktivitási zóna

21 A delta-notch jelút 17. Membrán-kötött gátló jelfehérje (Delta) Receptor protein (Notch) Elő-epitél sejtek Idegsejt alakul ki az epitél sejtből Gátolt epitél sejtek

22 A delta-notch jelút LEENDŐ IDEGSEJT 18. A jeladó sejt plazma membránja Notch Delta EXTRACELLULÁRIS TÉR A célsejt plazma membránja LEENDŐ EPITÉLSEJT Transzkripciós faktor Rbpsuh protein Transzkripció A Notch célgénjének promótere