METASZTÁZISKÉPZÉS. Láng Orsolya. Kemotaxis speciálkollégium 2005.

Átírás

1 METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya Kemotaxis speciálkollégium 2005.

2 TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ PRIMER TUMOR METASZTÁZIS Angiogenezis Adhézió

3 SEJT - SEJTCIKLUS

4 Apoptózis Kemokinek Növekedési faktorok Szabályozó fehérjék Adhéziós fehérjék

5 TUMORSEJTEK

6 SEJTKINETIKA

7 TUMORTÉRFOGAT MEGKETTŐZŐDÉSI IDŐ (Td) Sejtciklus idő (Tc): Tc= Ts / Li Lymphoma Tüdőrák 48 h 108 h Lymphoma Vastagbélrák Ts: S fázis hossza Li: jelölődési index Proliferáló daganatsejtek aránya (GF): GF=P / (P+Q ) P: proliferáló sejtek száma Q: nyugvó sejtek száma Sejtvesztés üteme (Φ): Φ= 1-Tpd / Td Tpd= λ*ts/li Tpd: potenciális térfogat megkettőződési idő 4 hét 90 hét

8 TUMORTÉRFOGAT NÖVEKEDÉSE ~10 osztódás =*1000 Sejtszámnövekedés (2 10 =1024) ~20 osztódás= 10 6 sejt= 1 mg= 1 mm 3 ~30 osztódás= 10 9 sejt= 1 g= 1 cm 3 ~40 osztódás= sejt= 1 kg 1 tumorsejt ~27 osztódás = 0,1cm 3 Legkorábban diagnosztizálható ~30-33,25 osztódás =1-10 cm 3 A klinikai diagnózis időpontja ~40 osztódás = sejt Élettel nehezen összeegyeztethető

9 TUMORPROGRESSZIÓ BIOLÓGIÁJA

10 STRATÉGIAI LÉPÉSEK A PROGRESSZIÓHOZ Mikrokörnyezet kialakítása: stromasejtek, extracelluláris mátrix elemek, proteázok Angiogenezis Immunrendszer kijátszása Metasztézisképzés

11 MIKROKÖRNYEZET - STROMASEJTEK Sejttípusok: Funkció: fibroblastok, myofibroblastok, endothelsejtek, lymphocyták, macrophagok gazdaszervezet védekezése! MALT B sejtes lymphomákban tumor fenntartás! Tumornövekedést elősegítő faktorok (VEGFangiogenezis)

12 ANGIOGENEZIS Hypoxia új erek, régiek proliferációja Típusai: erek arteriovenosus shuntök vakvégek /simaizom elemek hiánya, gyenge fal, elégtele endothel és bazálmembrán/ szinuszok /fala daganatsejtekből áll/ VÉNA JELLEGŰEK VEGF angiogenezis permeábilitás növekedés Nincsenek nyirokerek OEDEMA, LASSULT KERINGÉS

13 IMMUNRENDSZER KIJÁTSZÁSA Csökkent antigén prezentáció Immunreaktív sejtek működésének gátlása kemoattraktánsok lebontása adhézió gátlás fagocitózis gátlás

14 METASZTATIKUS KASZKÁD Tumorsejt Angiogenezis VEGF Angiogenin FGF Metasztázis ECM Lokális invázió Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Angiogenezis Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció keringés Extravazáció SZÓRÓDÁS

15 INVÁZIÓ FOLYAMATA In situ carcinoma Sejtadhézió megváltozása, sejtmotilitás növekedés ECM proteolízise

16 METASZTATIKUS KASZKÁD Tumorsejt Angiogenezis VEGF Angiogenin FGF Metasztázis ECM Lokális invázió Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Angiogenezis Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció keringés Extravazáció SZÓRÓDÁS

17 ADHÉZIÓ Metasztatizálás meghatározó lépése az adhézió változása sejt-sejt ill. sejt- ECM struktúrák között Adhéziós molekulák: szelektinek integrinek immunglobulin szupercsalád kadherinek kateninek

18 SZELEKTINEK Sejt-sejt kapcsolat Típusai: E- endothelsejtek P- trombocyták L- leukocyták Extracelluláris C-lektin domén Ca 2+ függő Szialil-Le x szénhidrát ligandot köt ROLLING! Tumorsejteken szialil-le x, -Le a

19 INTEGRINEK R G D S Transzmembrán receptorok Sejt-sejt, sejt-ecm kapcsolat 8 β, 14 α alegység ~20 heterodimer Ca 2+, Mg 2+ függő kötődés RGDS szekvenciát ismerik fel Jeltovábbítás: outside-in - jelátvitel inside-out adhézió Expressziója az angiogenezist elősegíti ill. a MMP sejtfelszínre lokalizálja EXTRAVAZÁCIÓ, KITAPADÁS α β

20 SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK ECM integrin RAC PI(3)K ILK PTEN FAK SHC GRB2/SOS CDC42 PKB/AKT BAD Ciklin D1 GSK3 β-katenin RAS RAF MEK MAPK apoptózis sejtciklus génexpresszió motilitás sejtproliferáció

21 SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK ECM integrin RAC PI(3)K ILK PTEN FAK SHC GRB2/SOS CDC42 PKB/AKT BAD Ciklin D1 GSK3 β-katenin RAS RAF MEK MAPK apoptózis sejtciklus génexpresszió motilitás sejtproliferáció

22 INTEGRINNEL KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPŐ FEHÉRJÉK, MÁTRIXLIGANDOK Citoszkeletális fehérjék: aktinin, talin,f- aktin, filamin Adapterek: rack 1, ICAP-1 Kalcium kötő fehérjék: CIB, kalretikulin Protein kinázok: pp125fak, p59 ILK Membránfehérjék: CD9, CD16,CD47 kaveolin, urokináz-plazminogén-aktivátor receptor Mátrixligandok: kollagén, laminin, fibronektin, fibrinogén, von Willebrand faktor, osztopontin, elasztin

23 IMMUNGLOBULIN SZUPERCSALÁD Extracellulárisan 5db Ig-szerű domén Sejt-sejt kapcsolat Integrinekkel lépnek kapcsolatba VCAM - α4β1, PECAM - αvβ3 EXTRAVAZÁCIÓ!! ICAM-1, MUC18- emelkedés tumor agresszivitás!! VCAM-1 downregulációja fokozott metasztatizáló képesség (detachment könnyebb)

24 KADHERINEK Transzmembrán glikoprotein Sejt-sejt kapcsolat Ca 2+ függő, hiányában lebomlik Típusai: E- epitheliális P- placenta N- ideg, izom, szemlencse Intracellulárisan katenineken keresztül aktin filamentumokhoz kötődik! Expresszió fokozódás invázió, metasztativáló képesség csökkenése

25 KATENINEK Inracelluláris molekula A kadherinek intracelluláris doménjét kapcsolják a citoszkeletális aktinhoz! Katenin expresszió csökkent számos carcinomában! β-katenin kötődik az APC gén termékéhez

26 METASZTATIKUS KASZKÁD ECM Tumorsejt Angiogenezis Lokális invázió Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció VEGF Angiogenin FGF Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok Angiogenezis Adhézió Proteolízis Migráció Metasztázis Intravazáció keringés Extravazáció SZÓRÓDÁS

27 PROTEOLÍZIS Bazálmembrán(BM), ECM komponensei: IV kollagén, laminin, proteoglikánok Tumorsejtek (stromasejtek) termelnek proteázokat Katepszin Mátrix metalloproteázok (MMP) Plazmin Urokináz-plazminogén aktivátor és receptora TIMP INVÁZIÓ

28 MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK (MMP) Zn függő endopeptidázok Interstíciális kollagenáz (MMP2) Stromalizin Zselatinázok (MMP9) Membrán típusú MMP

29 MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK SZERKEZETE TIMP Szubsztrát Sejtfelszíni molekulák

30 EMLŐTUMOR MMP/TIMP EXPRESSZIÓJA

31 MMP TUMORPROGRESSZIÓ?!?

32 METASZTATIKUS KASZKÁD ECM Tumorsejt Angiogenezis Lokális invázió Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció VEGF Angiogenin FGF Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok MMP/TIMP Katepszin Plazminogén Angiogenezis Adhézió Proteolízis Migráció Metasztázis Intravazáció keringés Extravazáció SZÓRÓDÁS

33 MIGRÁCIÓ MECHANIZMUSAI

34 MIGRÁCIÓS ADAPTÁCIÓ LEHETŐSÉGEI

35 2D 3D MIGRÁCIÓ

36 3D MIGRÁCIÓ LÉPÉSEI 1. Nyúlvány képzés 2. Fokális kontaktus 3. Fokális ECM proteolízis 4. Sejtkontrakció 5. Elmaradó vég elválása

37 METASZTATIKUS KASZKÁD ECM Tumorsejt Angiogenezis Lokális invázió Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció VEGF Angiogenin FGF Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok MMP/TIMP Katepszin Plazminogén AMF/gp78 Autotaxin HGF/c-MET keringés Angiogenezis Adhézió Proteolízis Migráció Extravazáció Metasztázis SZÓRÓDÁS

38 EXTRAVAZÁCIÓ?

39 METASZTÁZISOK LOKALIZÁCIÓJA

40 KEMOKINEK SZÖVETSPECIFIKUS METASZTÁZIS

41