A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok

Átírás

1 A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok kémiai anyag közvetítése a jeladó - jel - csatorna - jelfogó rendszerben szöveti hormon hormon szövet közötti tér véráram neurotranszmisszió neurotranszmitter szinaptikus rés

2 A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok jel : nemcsak szolubilis, hanem membránkötött is lehet! adhéziós molekularendszerek

3 Integrinek α, β heterodimerek 18 α, 8 β alegység, de "csak" ~21 féle kombináció RGD: Arg-Gly-Asp

4 Integrinek

5 Integrinek: fokális adhézió sejt/ecm kapcsolat: "outside-in" signaling letapadás-függı proliferáció, sejtvándorlás, kitapadás és/vagy diapedezis hibás jelátvitel: malignus (rosszindulatú) transzformáció RGD: ECM fehérjék (proteoglikán, fibronektin, laminin, stb)

6 hámsejt/ecm kapcsolat: "outside-in" signaling bazális laminához való kapcsolódás (laminin): keratin vázrendszer Integrinek: hemidezmoszóma

7 "inside-out" signaling: az integrin affinitás-változása (integrin aktiváció) - sérülés -> konformációváltozás -> nagy affinitású fibrinogénkötés, vérlemezke aggregáció Integrinek: véralvadás

8 Immunglobulin-szerő szupercsalád (IgSF) aminosavnyi Ig domének, Ca-független adhézió heterofil kötés más adhéziós molekulákkal homofil asszociáció is lehet!

9 IgSF: NCAM / L1 és az axonnövekedés NCAM, L1: neuron-specifikus gyakori koreceptorok: integrinek, növekedési faktorok L1: semaphorin3a koreceptor; növekedési kúp visszahúzása, repellens szignál PSA-NCAM: embrionális forma (polisziálsav) - gyorsabb nyúlványnövekedés NCAM: nyúlványkapcsolatok stabilizálása

10 1960-as évek: limfocita "homing" Szelektinek transzmembrán glikoproteinek, spec. oligoszacharid kötıhelyek (lektin) (CD26L, LECAM-1, LAM-1) E: endotél sejt P: vérlemezke és endotél sejt L: leukocita (CD26E, LECAM-2, ELAM-1) (CD26P, LECAM-3 CR: konszenzus domén Ca-függı kötés hibás mőködés: allergia, psoriasis, MS, reumás érgyulladás, graft vs host betegség + malignus átalakulás

11 Szeletinek: leukociták kikötése terápia??? - anti-szelektin ellenanyag - szelektív blokkolás: ligand - antagonisták

12 Cadherinek Ca-függı adhézió, homofil kötıdés: azonos sejtcsoportok elkülönülése (sorting out) sokféle jelátviteli útvonalat aktiválhat

13 speciális adhéziós rendszer: Notch / Delta laterális gátlás: a kezdeti, homogén sejtpopulációból "kiválogatódnak" az elkötelezıdı, ill. a differenciálatlan sejtek

14 speciális adhéziós rendszerek: Notch / Delta többszörös proteolitikus lépés lehasadó intracelluláris fragment transzkripciós faktorként hat -> génexpressziós változás a sejtfelszíni aktiváció hatására

15 Az endotél sejtek között kialakuló kapcsolatok endotél sejtek: adhéziós komplexek - adherens junkció - tight junction - rés-kapcsolatok

16 Az endotélium és leukocita infiltráció

17 Az endotélium és leukocita infiltráció VE-cadherin: hexamer, erıs kapcsolat vimentin, aktin rendszerhez rögzül 1. endotél sejtek közötti adhéziós kapcsolatok gyengülése

18 Az endotélium és leukocita infiltráció 2. diapedesis (infiltráció) paracelluláris / junkcionális transzmigráció transzcelluláris transzmigráció

19 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) adhéziós tulajdonságok megváltozása -> differenciáció, sejttípusok elkülönülése, sejtvándorlás velısánc (neural crest): 1. indukció 2. delamináció 3. migráció 4. differenciáció E és N-cadherin, NCAM, cadherin 7 és 11 expr.

20 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis normál, polarizált epitél sejtek

21 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis kezdeti lépések E-cadherin, MMP E-cadherin funkció kollagén, integrin szignaling, N-cadherin membránredık kialakulása

22 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis végsı lépések - lamellopodium/filopodium: horizontális mozgás - invadopodia: ventrális mozgás adhezív győrő + nagymértékő ECM degradáció

23 A neurokrin kommunikáció: szinaptikus plaszticitás szinaptikus plaszticitás: a tanulási, memória-folyamatok alapja - tartós szinaptikus átrendezıdés: új szinapszisok létrejötte és a régiek szerkezeti változásai - LTP (long-term potentiation) - hosszú távú aktiváció kialakulása (a szinaptikus jelátvitel tartós serkentése) LTP - LTD (long-term depression) - hosszú távú gátlás kialakulása (a szinaptikus jelátvitel tartós csökkenése) LTD

24 homoszinaptikus moduláció facilitáció: az egymást rövid idın belül követı preszinaptikus ingerületek egyre nagyobb posztszinaptikus potenciált (PSP-t) váltanak ki poszttetanikus potenciáció: tetániás (nagy frekvenciájú, tartós) preszinaptikus ingerlés elıször a PSP csökkenését, majd növekedését idézi elı heteroszinaptikus moduláció preszinaptikus gátlás: a szinaptikus hatékonyság befolyásolása facilitáció: a preszinaptikus Ca ++ szint befolyásolása

25 Az LTP kialakulása korai asszociatív hatás: feltételes inger > preszinaptikus aktiváció -> Glu felszabadulás feltétlen inger -> rövid távú, asszociatív facilitáció, hiperexcitabilitás késıi asszociatív hatások, hosszan fennálló, kettıs ingerek: - Glu felszabadulás megnı -> posztszinaptikus AMPA receptor aktiváció -> depolarizáció -> NMDA receptor aktiváció -> posztszinaptikus Ca beáramlás, intracell. jelátvitel beindul -> retrográd messengerek szintézise - erısítı visszacsatolás a preszinaptikus végzıdésre

26 A retrográd messengerek és a szinaptikus plaszticitás a szükséges szintetikus/felszabadító apparátus posztszinaptikusan megtalálható a posztszinaptikus oldal gátlása szüntesse meg a retrográd hatást a megfelelı célmolekula legyen kimutatható a preszinaptikus oldalon a célmolekula gátlása szüntesse meg a plasztikus változásokat a preszinaptikus receptor közvetlen serkentése a valós stimulussal azonos hatást váltson ki lipid származékok: endocannabinoid rendszer - anandamid (AEA), 2-arachidonoylglycerol (2-AG) - CB1R: aktivációja csökkenti a szinaptikus hatékonyságot ([Ca] IC csökkentése) arachidonsav (AA): közvetlenül nem hat, csak prosztaglandinná történı átalakulás után

27 A retrográd messengerek és a szinaptikus plaszticitás gáznemő anyagok: NO - nnos aktivitást az NMDAR aktivációja szabályozza - nincs "klasszikus" membránreceptor: guanilil cikláz aktiváció + S-nitroziláció CO, H 2 S, H 2 O 2?? peptid: dinorfin - κ opioidr: aktivációja csökkenti a szinaptikus hatékonyságot ([Ca] IC, Gluerg transzmisszió csökkentése)

28 A retrográd messengerek és a szinaptikus plaszticitás "hagyományos" neurotranszmitter: GABA - vezikuláris transzmitter-felszabadulás lehet a dendritekbıl is (nem általános azért...) pl. kortikális 2/3. réteg piramis sejtek - bitufted sejtek között - szinaptikus hatékonyság csökkentése (??)? Glu, szerotonin, dopamin???? növekedési faktor: BDNF (?) - potencírozó, serkentı hatás - csakhogy inkább preszinaptikusan... NGF, neurotrofinok (NT- 3, NT-4)

29 Adhéziós molekulák és a szinaptikus plaszticitás

30 Adhéziós molekulák és a szinaptikus plaszticitás: "transz-szinaptikus" adhéziós rendszerek

31 Az LTP hatására kialakuló morfológiai változások szinaptikus felület méretnövekedése (dendrittüske nyaka szélesebb, vastagabb, feje nagyobb) posztszinap-tikus felület méretnövekedése: membránbetőrıdés többszörös szinaptikus kapcsolat kialakítása