A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok

Átírás

1 A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok kémiai anyag közvetítése a jeladó - jel - csatorna - jelfogó rendszerben szöveti hormon hormon szövet közötti tér véráram neurotranszmisszió neurotranszmitter szinaptikus rés

2 A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok jel : nemcsak szolubilis, hanem membránkötött is lehet! adhéziós molekularendszerek

3 A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok jel : nemcsak szolubilis, hanem membránkötött is lehet! adhéziós molekularendszerek

4 α, β heterodimerek 18 α, 8 β alegység, de "csak" ~24 féle kombináció Ca 2+ a doménszerkezet stabilizálásához kell Integrinek RGD: Arg-Gly-Asp

5

6 Integrinek

7 Integrinek

8 Integrinek C-term.: citoszkeletonhoz rögzült (aktin, IF [α 6 β 4 ] ) számos szignáltranszdukciós útvonal kiindulópontjai ált. aktiválható állapot: ON / OFF (ld. később)

9 Immunglobulin-szerű szupercsalád (IgSF) aminosavnyi Ig domének, Ca-független adhézió heterofil kötés más adhéziós molekulákkal homofil asszociáció is lehet!

10 Immunglobulin-szerű szupercsalád (IgSF) cis és trans cippzárak kialakulása erős adhéziós sajátságok

11 Szelektinek 1960-as évek: limfocita "homing" transzmembrán glikoproteinek, spec. oligoszacharid kötőhelyek (lektin) (CD26L, LECAM-1, LAM-1) E: endotél sejt P: vérlemezke és endotél sejt L: leukocita (CD26E, LECAM-2, ELAM-1) (CD26P, LECAM-3 Ca-függő kötés hibás működés: allergia, psoriasis, MS, reumás érgyulladás, graft vs host betegség + malignus átalakulás

12 Szelektinek

13 Cadherinek Ca-függő adhézió, ált. homofil kötődés: azonos sejtcsoportok elkülönülése (sorting out); ~ 130 KDa klasszikus, dezmoszómális és protocadherinek (>350 féle!)

14 Cadherinek ált. homofil kötés, de a dezmoszómális cadherinek heterofil kötésre is képesek klasszikus: aktin vázhoz kapcsolódik; dezmoszómális: IF (Keratin)

15 Cadherinek

16 Cadherinek

17 Fokális adhézió (integrinek) sejt/ecm kapcsolat: "outside-in" signaling letapadás-függő proliferáció, sejtvándorlás, kitapadás és/vagy diapedezis hibás jelátvitel: malignus (rosszindulatú) transzformáció RGD: ECM fehérjék (proteoglikán, fibronektin, laminin, stb)

18 hámsejt/ecm kapcsolat: "outside-in" integrin signaling bazális laminához való kapcsolódás (laminin): keratin vázrendszer Hemidezmoszóma epidermolysis bullosa: kóros hemidezmoszóma-szerkezet (α 6 / β 4 integrin, kollagénvii, laminin-5...)

19 Hemidezmoszóma bullous pemphigoid (dezmoglein autoantitestek / génmutációk / ektoproteázok / endocitózis ) : dezmoszómális cadherin adhézió problémái

20 "inside-out" signaling: az integrin affinitás-változása (α 2 β 3 integrin aktiváció) Véralvadás - sérülés -> konformációváltozás -> nagy affinitású fibrinogénkötés, P-selectin vezikulafúzió, vérlemezke aggregáció

21 iniciáció extenzió - stabilizáció Véralvadás - kollagén vérlemezke iniciáció - vérlemezke aktiváció G fehérjéken keresztül

22 Véralvadás

23 NCAM / L1 és az axonnövekedés NCAM, L1: neuron-specifikus IgSF gyakori koreceptorok: integrinek, növekedési faktorok L1: semaphorin3a koreceptor; növekedési kúp visszahúzása, repellens szignál PSA-NCAM: embrionális forma (polisziálsav) - gyorsabb nyúlványnövekedés NCAM: nyúlványkapcsolatok stabilizálása

24 NCAM / L1 és az axonnövekedés

25 speciális adhéziós rendszer: Notch / Delta laterális gátlás: a kezdeti, homogén sejtpopulációból "kiválogatódnak" az elköteleződő, ill. a differenciálatlan sejtek

26 speciális adhéziós rendszerek: Notch / Delta

27 speciális adhéziós rendszerek: Notch / Delta

28 speciális adhéziós rendszerek: Notch / Delta többszörös proteolitikus lépés lehasadó intracelluláris fragment transzkripciós faktorként hat -> génexpressziós változás a sejtfelszíni aktiváció hatására ligand interakció hasítások

29 speciális adhéziós rendszerek: Notch / Delta

30 speciális adhéziós rendszerek: Notch / Delta

31 Az endotél sejtek között kialakuló kapcsolatok endotél sejtek: adhéziós komplexek - tight junction - adherens junkció - rés-kapcsolatok - dezmoszómák / hemidezmoszómák

32 Az endotélium és leukocita infiltráció

33 Az endotélium és leukocita infiltráció LAD (leukocita adhéziós deficiencia): β 2 integrin hiány -> nincs leukocita kitapadás és infiltráció -> súlyos bakteriális fertőzések

34 Leukociták kikötése / homing terápia??? - anti-szelektin ellenanyag - szelektív blokkolás: ligand - antagonisták

35 Leukociták kikötése / homing

36 Az endotélium és leukocita infiltráció VE-cadherin: hexamer, erős kapcsolat vimentin, aktin rendszerhez rögzül 1. endotél sejtek közötti adhéziós kapcsolatok gyengülése

37 Az endotélium és leukocita infiltráció 2. diapedesis (infiltráció) paracelluláris / junkcionális transzmigráció transzcelluláris transzmigráció

38 Az endotélium és leukocita infiltráció premigrációs állapot transzmigráció kezdete transzmigráció folyamata

39 Az endotélium és leukocita infiltráció transzmigráció vége

40 Az endotélium és leukocita infiltráció

41 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) adhéziós tulajdonságok megváltozása -> differenciáció, sejttípusok elkülönülése, sejtvándorlás velősánc (neural crest): 1. indukció 2. delamináció 3. migráció 4. differenciáció E és N-cadherin, NCAM, cadherin 7 és 11 expr.

42 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis normál, polarizált epitél sejtek

43 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis kezdeti lépések E-cadherin, MMP E-cadherin funkció kollagén, integrin szignaling, N-cadherin membránredők kialakulása

44 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis kezdeti lépések

45 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis végső lépések - lamellopodium/filopodium: horizontális mozgás - invadopodia: ventrális mozgás adhezív gyűrű + nagymértékű ECM degradáció

46 Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis végső lépések