Immunológia alapjai. T-sejt differenciálódás és szelekció a tímuszban: a mikrokörnyezet és szolubilis faktorok szabályozó szerepe

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Immunológia alapjai. T-sejt differenciálódás és szelekció a tímuszban: a mikrokörnyezet és szolubilis faktorok szabályozó szerepe"

Kinga Király
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 Immunológia alapjai T-sejt differenciálódás és szelekció a tímuszban: a mikrokörnyezet és szolubilis faktorok szabályozó szerepe

2 A limfocita fejlődés lépései Recirkuláció a periférián Korai érés és növekedési faktor által szabályozott osztódás A limfocita repertoir szelekciója és funkcionális kompetencia Primer limphoid szövetekmegszerzése (Csontvelő és tímusz) Effektor funkció Perifériális lymphoid szervek és szövetek

3 T-sejt irányú elkötelezettség: hely és idő B-sejt prekurzor Hemopoietikus Ős sejt (HSC) Közös (common) lymphoid progenitor (CLP) Korai (early) T-sejt prekurzor (ETP) Notch-1 receptor: ligand kötés (Delta-1) Visszafordíthatatlan T-sejt irányú elkötelezettséget indukál DC/T NK/T Cél gén: ptα T-sejt lineage

4 T-sejt fejlődés: fő kérdései 1. T-sejt forrás: tímusz (második tímusz vagy más szövetek (tímuszon kívüli T-sejt termelés)? 2. Kommitment & túlélés: Hol és mikor alakulnak ki a T-sejt prekurzorok és funkcióképes T-sejtek? Mi a tímusz szerepe ebben? 3. Fejlődés: T sejtek felismerik a saját antigéneket anélkül, hogy idegennek ismernék fel Capsule Cortex Corticomedullary junction (CMJ) Medulla

5 Szabályozó faktorok, amelyek a tímusz epitélium differenciálódását befolyásolják FGF & receptorok: fibroblast growth factor-ok (20 ligand, 4 receptor) BMP/TGF-β család tagjai: bone morphogenic protein/transforming growth factor-β (több mint 30 ligand, 2 receptor) Wnt: 19 szekretált glykoprotein, 10 Frizzled receptor Hedgehog (Shh) és Patched/Smoothened receptor Fő transzkripciós faktor: FOXN1

T-sejt forrás: tímusz Tímusz: elsődleges T-sejt forrás Tímusz hiány nude egér (FoXN1) Ektodermális (bőr) és endodermális fejlődési rendellenességek.

6 T-sejt forrás: tímusz Tímusz: elsődleges T-sejt forrás Tímusz hiány nude egér (FoXN1) Ektodermális (bőr) és endodermális fejlődési rendellenességek. Erősen lecsökkent T-sejt állomány. Tímuszon kívüli T-sejt fejlődés: cryptopatch a bélben (ckit+, CD44+, IL7R+, CD25- fenotípusú sejtek), érés MLN-ban és PP-ben (RAG-expresszió alapján). Második tímusz

7 Tímusz Periféria

8 Chemokinek irányítják a T-sejt prekurzorokat a tímuszba A tímusz által termelt chemokinek: CCL21, CCL25, CXCL12 Receptorok a timocitákon: CCR7, (CCR9)

A tímusz szerkezete Kapszula Kortex Kapszula Trabekulum Szubkapszuláris Epithelium Kortiko- Medulláris határ Kortikális Epithéliális sejtek Timociták

9 A tímusz szerkezete Kapszula Kortex Kapszula Trabekulum Szubkapszuláris Epithelium Kortiko- Medulláris határ Kortikális Epithéliális sejtek Timociták Medulláris Epithéliális sejtek Dendritikus sejtek Hassal testek Makrofágok A tímusz stróma alakítja ki a T-sejt fejlődéshez szükséges mikrokörnyezetet

10 Tímusz mikrokörnyezet szerepe a T-sejt fejlődésben

11 Tímusz mikrokörnyezet szerepe a T-sejt fejlődésben Tímusz epitélium: FoxN1 1. Vándorlás: Kemokinek hatására 2. Proliferáció IL-7 3. Differenciáció TcRátrendeződés Fenotípus kialakulása 4. Szelekció Apoptózis AIRE (Autoimmune regulator)

12 T-Sejt Receptor T-sejt- Típusok: 1. αβ 2. γδ CD4 Peptide/MHC Peptidbinding kötőhely site Vα Vβ Cα Cβ TCRα TCRβ ε γ δ ε CD8 α β ζ ζ T-sejt T cell CD3 complex of signalling CD3 Komplex molecules

13 TcR β Lánc Gén TcR-génátrendeződés I. Variable (V) Szegmens Diverzitásszegmens (D) Joining (J) Szegmens Konstans (C) Szegmens RAG-1, RAG-2 Komplett átrendezés TCR β Protein

14 TcR α Lánc TcR Génátrendeződés II. 1. β / γ Átrendeződés 2. α / δ Átrendeződés Variable (V) Szegmens Joining (J) Szegmens Konstans (C) Szegmens Komplett átrendeződés TCR α Protein

16 A TcR és BcR

17 A TcR és BcR diverzitás alapja Azok a gének, melyek a TcR α/β és γ/δ láncokat alkotják, hasonló szerkezettel rendelkeznek (többszörös V, D, J és C szegmensek) mint az Ig gének és a génátrendeződés lépései is azonosak (RAG1 és RAG2 szerepe) Nagy számú V, D és J szegmensek és szabad rekombinációjuk A TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) hatása rekombináció alatt CDR3 variábilitás nagyobb A TcR α/β és γ/δ láncok (mint az Ig H/L láncok) random kombinációja

T-sejt fejlődés a tímuszban Timociták: DN: 2-5 % DP: 70-80% CD4 SP: 10-15% CD8 SP: 5-8% Szubkapszuláris Régió Kortex Kortico- Medullare Grenze Éretlen CD3-CD4-CD8- Double Negative Thymociták Éretlen

18 T-sejt fejlődés a tímuszban Timociták: DN: 2-5 % DP: 70-80% CD4 SP: 10-15% CD8 SP: 5-8% Szubkapszuláris Régió Kortex Kortico- Medullare Grenze Éretlen CD3-CD4-CD8- Double Negative Thymociták Éretlen CD3+CD4+CD8+ Double Positive Timociták Érett CD3+CD4+ vagy CD3+CD8+ Timociták STROMA Kortikális epitheliális sejt Positive Szelekció Dendritikus sejt Negative Szelekció IL-7 Proliferációt indukál Medulláris epitheliális sejt Makrophág Fiatal egérben: naponta 5x10 7 T-sejt (Az összes thymocyta 25%-a) A szelekció alatt a timociták 98 %-a apoptózissal elpusztul Naponta 1-2 x 10 6 érett T-sejt vándorol a perifériára

20 Döntés hozatal T-sejt fejlődés során ~1-2% ~85-90% ~3-6% (CD4) ~2-4% (CD8)

21 Timociták megoszlása sejtfelszíni markerek alapján

22 Timociták Timociták Sejtek Teljes Repertoár: TCR α, β: TCR γ, δ: Születéskor Felnőttkori

23 DN DP SP

24 Malignant haematopoietic diseases originated from immature cells of lymphoid cell lineage

26 Severe infections Congenital alopecia Severe infections, death in early childhood DiGeorge s syndrome Complex cardiac, facial, endocrine and immune defects Omenn syndrome Severe primary immunodeficiency Putative autoimmune manifestations of the skin and gastrointestinal tract

27 T-sejt érés lépései a tímuszban 1. TCR β vagy γ/δ lánc génjeinek átrendeződése. 2. ptα/tcrβ/cd3 (ptcr) kialakítása, allelic exclusion, IL-7-függő proliferáció - β-szelekció. 3. TCRα gén átrendeződésének megkezdése. 4. TCR α/β gén átrendeződés befejeződése, CD4/CD8 molekulák expressziója. 5. MHC/peptide komplexek felismerése a tímusz kortikális epitéliumok felszínén pozitív szelekció. 6. MHC/peptide komplexek felismerése a tímusz APC/ medulláris epitheliélis sejteken negatív szelekció. 7. Az erős, folyamatos jel hatására: elkötelezettség a CD4 vagy Treg (CD4/CD25+) altípus felé.

Hasonló dokumentumok

Immunológia Alapjai. 13. előadás. Elsődleges T sejt érés és differenciálódás

Immunológia Alapjai. 13. előadás. Elsődleges T sejt érés és differenciálódás Immunológia Alapjai 13. előadás Elsődleges T sejt érés és differenciálódás A T és B sejt receptor eltérő szerkezetű A T sejt receptor komplex felépítése + DOMÉNES SZERKEZET αβ ΤcR SP(CD4+ vagy CD8+) γδ