Az immunrendszer ontogenezise, sejtjei, differenciálódási antigének és az immunszervek

Átírás

1 Az immunrendszer ontogenezise, sejtjei, differenciálódási antigének és az immunszervek Dr. Németh Péter PTE-KK Immunológiai és Biotechnológiai Intézet

2 Mi az immunrendszer? Az immunrendszer a szervezet egészére kiterjedő, sejtes és molekuláris elemekből álló, komplex HÁLÓZAT. Az immunrendszer legfőbb funkciója az egyedi állandóság és integritás folyamatos fenntartása, azaz mind a külső behatolók (kórokozók), mind a saját struktúrák megváltozása (vírusfertőzések, mutációk, rosszindulatú daganatok) elleni védekezés. A támadó és a toleráló immunválasz egyensúlya alakítja ki azt a hálózatot, amely folyamatosan és nagyon hatékonyan képes a szervezet védelmére. Az immunrendszer több szinten kapcsolódik a szervezet többi szabályzó rendszeréhez, így a metabolikus, az endokrin és az idegi szabályozáshoz, kölcsönösen befolyásolva egymás működését.

3 Az immunredszer felépítése Veleszületett Nem antigén specifikus Nincs immunológiai memória Gyors reaktivitás Az immunválasz lineáris erősítése Szerzett Antigén specifikus Immunológiai memória Latencia után aktiválódik Az immunválasz exponenciális erősítése Természetes Veleszületett-szerű immunválasz, szerzett jelleggel

4 Immunológiai felismerés Veleszületett Mintázat felismerés (PRR) Kórokozóhoz kapcsolható molekuláris mintázat (PAMP) A védekezés első vonala Kis számú molekulával nagyszámú mintázat kerül felismerésre, alacsony specificitással Szerzett Antigén receptor (BCR,TCR, Ig) Epitóp specificitás az adott antigénre Adaptív immunválasz Nagy számú specifikus receptorral nagy számú antigén ismerhető fel és különböztethető meg

5 Veleszületett immunitás Szerzett (adaptív) immunitás Fő molekuláris alkotóelemek Fő molekuláris alkotóelemek Komplement faktorok és receptoraik Ellenanyagok (antitestek) Hő-shock fehérjék (hsp) MHC Fc receptorok T sejt és B sejt antigén receptorok Gyulladásos citokinek hisztamin Regulatorikus citokinek Fő sejtes alkotóelemek Fő sejtes alkotóelemek Makrofágok Limfociták (B, T) NK sejtek Antigén bemutató sejtek (DC, FDC) Granulociták Funkcionális jelleg Nem antigén specifikus Nincs immunológiai memória Gyors reakció Lineáris erősítés Funkcionális jelleg Antigén specifikus Immunológiai memória van Latencia után aktiválódik Exponenciális erősítés

6 A veleszületett immunválasz lefolyásának vázlata ANTIGÉN FELISMERÉS VÁLASZ Az adaptív immunválasz lefolyásának vázlata ANTIGÉN FELISMERÉS DIFFERENCIÁLÓDÁS EFFEKTOR FUNKCIÓK MEMÓRIA

7 Az immunrendszer sejtjei Veleszületett Granulocita: neutrofil, eozinofil, bazofil Monocita, makrofág Dendritikus sejt, FDC NK sejt Szerzett (specifikus) B limfocita (plazmasejt) T limfocita: Tc, Th1, Th2, Th17, Treg(CD4/25), T9... Természetes inkt, MAIT, IEL γ/δ T sejtek γ/δ T sejtek CD5+B1 sejtek (?)

8 A veleszületett immunitás sejtes és humorális elemei Sejtek granulociták makrofágok monociták hízósejtek NK sejtek Humorális faktorok komplement hőshock fehérjék citokinek interferonok növekedési faktorok

9 A szerzett immunitás sejtes és humorális elemei Sejtek αβt sejtek γδt sejtek B sejtek antigén prezentáló sejtek Humorális faktorok immunglobulinok limfoid citokinek

10 A természetes immunitás sejtes és humorális elemei Sejtek inkt sejtek MAIT sejtek IEL γδt sejtek (invariábilis) NKT sejtek γδt sejtek B1 B sejtek Humorális faktorok Cytokinek chemokinek interferonok Természetes (auto)antitestek

11 A természetes immunitás jellemzői nagyfokban kozervatív molekuláris struktúrák felismerése natív vagy CD1d prezentált antigének széleskörű felismerése lipidek és/vagy cukrok mintázat felismerése azonnali reakcióképesség képes az adaptív immunválasz iniciálására

12 Az immunrendszer szerveinek felosztása Elsődleges (centrális) Másodlagos (perifériás) Csontvelő Nyirokcsomók Tímusz Lép (Embrionális máj) MALT SALT

13 Haemopoezis az embrionális életben

14 Vörös és sárga csontvelő

15 Normál csontvelőből készült metszet (HE) B és T sejt előalakok Strómasejt

16 Az immunrendszer sejtjeinek érése Kék: őssejtek (stem cells) Csv. Sötétkék: éretlen sejtek Barna: érett sejtek Periféria

17 Neutrofil granulociták

18 Eozinofil granulocita és kis limfocita

19 Bazofil granulocita, neutrofil granulocita és egy nagy limfocita

20 Monocita

21 Monocita funkciók

22 Szöveti makrofágok

23 Nyugvó makrofágok, anti-tnfα

24 Aktivált makrofágok, anti-tnfα

25 Hiperaktivált makrofágok, anti-tnfα

26 Hiperaktivált szöveti makrofágok emlőrákban (anti-tnfα)

27 Makrofág aktiváció fázisai Nyugvó Aktivált Hyperaktivált >IFNgamma >LPS, Immunkomplex, kettősszálú RNS Fagocitózis Kemotaxis Antigén bemutatás Tumorsejt megkötése Tumorsejt és parazita ölés Proliferáció Csökkent proliferáció Nincs proliferáció Nincs citotoxicitás Nincs antigén bemutatás MHC II - MHC II+, O 2 magas MHCII -, O2 magas O 2 alacsony TNF, citotoxicitás Proteáz szekráció

28 Fehérvérsejtek normál vérkenetben

29 Automatával meghatározott vérkép

30 A limfoid sejtek jellemzői A csontvelőben folyamatosan (10 9 /nap) képződnek Antigénfelismerő receptorokkal (TcR, BcR) rendelkeznek A felismerő receptorok (BcR, αβ és γδ TcR) génátrendeződés révén alakulnak ki αβ T sejtek antigén irányította szelekciója a timuszban Funkcionálisan több irányú T sejt differenciálódás (CD4, CD8, CD17, CD25 stb) a timuszban és a periférián B sejt differenciálódás és szelekció a csontvelőben és a periférián

31 Az immunrenszer sejtjeinek megoszlása Antigén-prezentáló sejtek: professzionális vagy akcidentális Antigén-kötő sejtek: T- és B limfociták Effektor sejtek: T, NK, granulociták, hízósejtek, monociták, makrofágok T és B sejtek szervek szerinti megoszlása Szerv % limfocita T B Tímusz >99 <0.5 Nyirokcsomó Lép Perifériás vér Csontvelő 7 >

32 A tímusz involuciója az életkor előrehaladtával

33 Tímusz

34 Tímusz lebeny (HE) lebenyke Hassal test a velőállományban

35 Tímusz lebenyke szerkezete Medulla Cortex Tok Gerenda Szubkapszuláris epithel Corticomedullaris határ Hassal test Kortikális epitheliális sejt (ectodermális eredetű) Thymocita (csontvelő eredetű) Medulláris epitheliális sejt (endodermális eredetű) Dendritikus sejt (csontvelő eredetű) Makrofág (csontvelő eredetű) Kéregállomány Velőállomány Hassal test

36 A nyirokcsomó szerkezete

37 Nyirokcsomó (HE) Kötőszövetes tok Afferens nyirokér Nyiroktüszők (B sejt zóna) Secunder folliculus (csíraközpont) Primer folliculus Paracortex (T sejt zóna) Velőállomány

38 Másodlagos nyiroktüsző (HE) csíraközpont (centrum germinativum)

39 Nyirokcsomó: T sejtek anti-cd45-ro antitesttel festve (immunoperoxidáz jelöléssel:aec)

40 Nyirokcsomó: B sejtek anti-cd20 antitesttel festve, (immunoperoxidáz jelölés: AEC)

41 A lép szerkezete

42 Lép, fehér pulpa Nyiroktüsző Periarterioláris limfoid hüvely (PALS: T sejt zóna) Centrális arteriola T sejt zóna anti-cd3 antitesttel (immunoperoxidáz jelölés: AEC)

43 A perifériás immunrendszer SALT ( száraz felszín, kb m 2 ) MALT ( nedves felszín, kb. 400 m 2 )

44 A testfelszínek két formája

45 SALT Keratinociták (citokin termelés) Antigén prezentáló sejtek (Langerhans sejtek, szöveti makrofágok, dendritikus sejtek, endotél) Effektor sejtek (γ/δt sejtek, IEL sejtek, hízósejtek, granulociták, monociták, makrofágok)

46 Langerhans sejtek a bőrben

47

48

49 MALT Nyálkahártya felszínek (gyomorbéltraktus, légzőrendszer, urogenitális traktus, szem, laktáló emlő) Szöveti szerkezet (M sejtek, T és B sejtek, MAIT sejtek, antigén prezentáló sejtek, effektor sejtek) IgA termelés (IgA1, IgA2, FcαR szekretoros komponens )

50 M-sejt Antigének M-sejt Makorofág Limfocita

51 MALT M-sejt régió

52 Peyer plaque

53 Tonsilla palatina, lingualis et pharyngealis

54 Normál és gyulladásos tonsilla

55

56 IgA transzport a nyálkahártyán

57 Szekretoros immunrendszer

58 Az immunredszer kettőssége

59 Immunológiai Yin-Yang The cytokines IL-12 and TGF beta 1 are predominant influences in "peripheral" and "mucosal" lymphatic tissues. Thus vectorial expression of these cytokines affect T cells and B cells in such a way that proliferating B cells become committed to secrete "peripheral" IgG or "mucosal" IgA, respectively.