Az ellenanyagok szerkezete és funkciója. Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE

Átírás

1 Az ellenanyagok szerkezete és funkciója Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE

2 Bev. 1. ábra Immunhomeosztázis A veleszületett és az adaptív immunrendszer szorosan együttműködik az immunhomeosztázis fenntartásáért

3 3.3. ábra Hemopoézis A limfoid vonal sejtjei Az adaptív immunválasz kulcsszereplői: a T- és a B limfociták B-sejtek T-sejtek

4 12.1. ábra Az endogén és az exogén fehérjék bemutatása eltérő funkciójú T-limfocitáknak citotoxikus T sejt citokinek B sejt Y Y Y Endogén fehérjék: vírus eredetű, tumorsejt eredetű Eliminálás: citotxikus reakcióval Exogén fehérjék: extracelluláris baktérium eredetű Eliminálás: ellenanyagok útján

5 Az adaptív immunválasz kulcsszereplői: a B- és a T-limfociták A T-sejt receptor: TCR és a B-sejt receptor: BCR jellemzői: - diverzitás - nagy méretű antigénfelismerő receptor -repertoár (repertoár mérete: ) - nagyfokú fajlagosság Minden egyes T- ill. B-sejt klón által kifejezett TCR, ill. BCR antigénfelismerő polipeptid-láncának aminosav-szekvenciája más és más

6 A limfocita repertoár kialakulása és fenntartása folyamatos és dinamikus; a csontvelőben (B sejtek) és a tímuszban (T sejtek) zajlik, az antigénkötő receptorok láncait kódoló gén szegmentumok szomatikus rekombinációjával

7 A nagyfokú fajlagos felismerés alapja a humorális immunválasz során: a nagyméretű ellenanyag-repertoár, amit a B-sejt klónok, ill. a klonálisan keletkező ellenanyagok hatalmas száma/sokfélesége (specificitása) biztosít B-sejt B-sejt klón Y Y Y Y hatalmas Y Y Y Y YYY ellenanyag-repertoár:

8 Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciója; antigén-specifikus ellenanyag termelődése memória B-sejt potenciális B-sejt repertoár különböző fajlagosságú B-sejt klón plazmasejt a kórokozót felismerő ellenanyagok

9 Egy adott antigén (kórokozó) ellen több klón aktiválódik a perifériás nyirokszervekben, mert több antigéndeterminánss van - többféle fajlagosságú ellenanyag keletkezik; a fiziológiás válasz poliklonális Repertoár: pl. baktérium 5-10 % aktiválódik baktérium

10 Ellenanyagok (antitestek, immunglobulinok - Ig) szerkezete és funkciója

11 2 nehéz-lánc (H) és 2 könnyű-lánc (L) Az ellenanyag (Ig) molekula általános domén-szerkezete kb. 160 kda Ig-domén: kb.110 as S-S híd C C C C Variábilis domének (V) funkciója: - antigének (kórokozók) felismerése és megkötése -S-S- L C C L Ig-család tagjaira jellemző C H C H Konstans domének (C) funkciója: az antigén eliminálását segítő effektor-folyamatok beindítása: - komplementrendszer aktiválása - antigén-ellenanyag komplexek Fc-receptorhoz kötődése, fagocitózisa - placentán való átjutás

12 10.3. ábra Humán Ig-izotípusok (osztályok, alosztályok), (a nehézlánc konstans szekveniája alapján); eltérő funkciók IgG cukor oldalláncok IgA Nehézláncok elnevezése (izotípusok): IgG - IgA - IgM - IgD - IgE - Könnyűláncok elnevezése (izotípusok):

13

14 ábra Az Ig-osztályok megjelenése az egyedfejlődés során

15 15.8. ábra Az immunglobulin osztályok kialakulása a gerincesek evolúciója során

16 Ellenanyag variábilis domén, ill. Fab-rész-függő funkció antigénkötés variábilis domének Fab Fragment antigen binding

17 10.7. ábra Az Ig-molekula antigénkötése antigén-determináns könnyűlánc nehézlánc

18 ábra Az Ig antigén-determinánshoz kapcsolódó molekulaszakaszai; ezekben a régiókban (CDR1, CDR2, CDR3) a legnagyobb a változatosság az egyes Ig-molekulák esetében CDR-régiók:

19 11.6. ábra Az immunglobulin gének szerveződése (csíravonal) és a kifejeződő fehérje szerkezete

20 A könnyűláncot kódoló gének szerveződése, átrendeződése a B limfocitákban Csíravonal DNS 5 L1 V1 L2 V2 L3 V3 Ln Vn J1-4 C 3 Átrendeződött DNS 5 L1 V1 J1-4 C szomatikus rekombináció V-J kapcsolódás - véletlenszerű! 3 Primer RNS átirat mrns 5 L1 V1 J1-4 C AAAA 3 transzkripció átalakítás naszcens polipeptid könnyűlánc V C transzláció módosítás

21 Repertoár: Egy adott antigén (kórokozó) ellen több klón aktiválódik, többféle fajlagosságú ellenayag keletkezik; a fiziológiás válasz poliklonális baktérium

22 Monoklonális ellenanyagtermelés egyetlen antigéndeterminánssal reagáló klónok szelekciója in vitro Széleskörű alkalmazás: - diagnosztikum - terápia - kísérletes munka különböző antigének/ kórokozók YY YYY YY Y

23 Orvosi-élettani Nobel-díj 1984 Georges J.F. Köhler César Milstein A monoklonális ellenanyagtermelés elvének felfedezéséért

24 V K V Ellenanyagokkal a XXI. század kihívásainak megoldására -Védőoltások - már ismert és újabb, folyamatosan változó, ill. felbukkanó kórokozók ellen - Terápiás célú ellenanyagok fejlesztése: - tumorok ellen - autoimmun betegségek, ill. - gyulladás kezelésére, etc. - Diagnosztikai célú ellenanyagok fejlesztése

25 Ellenenyag molekulák felhasználása tumorok ellen Ehrlich-féle varázslövedék tumorspecifikus ellenanyag toxin tumorsejt

26 Két Nobel-díj 1908-ban Paul Erlich Az ellenanyagmolekula szerepe - humorális immunitás Ilja Metchnikoff A fagocitózis szerepe sejtes immunitás

27 Sérülés, kórokozók bejutása bőr, mukóza A szervezetbe jutó kórokozók sorsa; eliminálása az adaptív immunrendszer által Mf DC X X X nyirokcsomó DC X X T B T B NK B X T B B B MfX Tc X Tc Tc Tc Tc X YX YY Y YX

28

29 2.4. ábra Ellenanyagok keresztreakciójának molekuláris háttere Ugyanaz az ellenanyag fajlagosan felismer két teljesen eltérő molekulát antigén mimikri

30 Allergének kereszt-reakciói Nagyfokú hasonlóság az allergiás reakciót elsődlegesen kiváltó pollen-antigén és biz. étel fehérje-antigén között; az étel is allergizál pollen-eredetű fehéje det. specifikus ellenanyag ételeredetű fehérje det. kereszt-reakció, keresztreagáló antitestek

31 Baktérium ellenes antitest keresztreakciója szívizom sejttel autoimmun reakció a baktérium és a szívizom hasonló antigén szerkezete miatt Streptococcus haemolyticus (mandulagyulladás okozója) ellen termelődött ellenanyag bal pitvar és bal kamra közti nyílás normál gyulladt a szívizomzat fehérjéihez kötődik szívizomgyulladást válthat ki ( reumás láz )