FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA. Erdei Anna

Átírás

1 FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA 1. előadás Általános tudnivalók; az immunológiai alapok frissítése; a patogénekről és az ellenük kialakuló immunválaszról általában Erdei Anna szeptember 22.

2 FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA Az előadások anyaga - az Immunológia tankönyvben - a tanszék honlapján elérhető lesz: Vizsga: szóbeli, (rövid) írásbeli beugróval

3 Tankönyvek Medicina Kiadó

4 FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA 2016., őszi szemeszter Előadók: Dr.Bajtay Zsuzsa egy.tanár, Dr.Erdei Anna egy.tan., Dr.Kacskovics Imre egy. tanár, Dr.Prechl József tud.főmts., Dr.Sármay Gabriella egy.tan. Szept.22. Szept. 29. Okt. 6. Okt. 13. Okt. 20. Okt. 27. Nov. 3. Nov.10. Nov.17. Nov.24. Dec.1. Dec. 8. Dec.15. Tematika: Bevezetés, alapismeretek Kórokozó-ellenes veleszületett mechanizmusok Kórokozó-ellenes adaptív mechanizmusok Nemi úton terjedő kórokozók által okozott fertőzések Magyar Immunológiai Társaság konferenciája Intracelluláris bakteriális fertőzések - TBC őszi szünet Influenza madárinfluenzavírus okozta fertőzések HIV és AIDS Paraziták, gombák, extracell. baktériumok elleni védelem MESIA konferencia Vakcináció Az immunológiai memória kialakulása és fenntartása

5 Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétélű kard

6 Bev. 2. ábra Az immunválasz kialakulása

7 A veleszületett ( természetes ) immunitás nélkülözhetetlen a magasabbrendű szervezetek védelmében veleszületett immunrendszer nélkül (IFN KO) a kórokozók száma adaptív immunrendszer nélkül (RAG KO) egészséges egerek Charles A. Janeway Jr. ( ) 1 hét 2 hét a fertőzés időtartama

8 Orvosi Nobel-díj Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman Veleszületett immunitás TLR-ek Dendritikus sejtek

9 Azonnali védelem a veleszületett immunrendszer által veleszületett immunrendszer azonnal működő, pusztító mechanizmusok, nincs memória

10 A veleszületett immunrendszer elemei IFN TNF citokinek IL fagocita-sejtek makrofágok, granulociták NK sejtek dendritikus sejt Komplement-rendszer Anti-bakteriális peptidek

11 Az adaptív immunrendszer aktiválódása nagyfokú fajlagosság és memória

12 T- és B-limfociták T-sejt alpopulációk limfociták T c V TCR V T h TCR V T reg BCR Y B T c T h T reg Y B Y Y Y Y Y Y sejtpusztító molekulák aktiváló, szabályozó limfokinek gátló, szabályozó limfokinek Y ellenanyagok

13 11.1. ábra A limfociták érése

14 T- és B-limfociták

15 11.5. ábra A B- és a T-limfociták érésének közös mozzanatai

16 3.22. ábra B-limfociták membránfehérjéi és funkciói BCR B Cell Receptor

17 3.23. ábra T-limfociták alpopulációi TCR T Cell Receptor Th segítő, ( helper ) T limfocita Jellemzők Effektor funkciók citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak) Tc citotoxikus, ( cytotoxic ) T limfocita Célsejt elpusztítása (vírussal fertőzött vagy tumoros sejt) Treg szabályozó, ( regulatory T limfocita Szabályozó, (gátló) citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak)

18 13.1. ábra Antigén-felismerés B- és T-limfociták által

19 ábra A B és a T-limfociták effektor funkciói

20 3.25. ábra Elsődleges és másodlagos nyirokszervek -antigéntől független érés antigénkötő receptorok (BCR, TCR) kialakulása -autoreaktív sejtek negatív szelekciója - a perifériára jutó sejtek érett, naív szűz sejtek - antigének kiszűrése - antigénfüggő aktiváció - kölcsönhatás a járulékos sejtekkel - a reagáló klónok pozitív szelekciója -proliferáció, differenciálódás - effektor sejtté érés

21 3.24. ábra A limfocitaklónok szelekciója 1.9. ábra Klónszelekció

22 4.7. ábra A BCR (B Cell Receptor) komplex

23 4.9. ábra A TCR (T Cell Receptor) komplex

24 T- limfociták

25 ábra A T-sejtérés főbb fázisai a tímuszban

26 T limfocitákra ható külső jelek

27 T limfociták válasza és sorsa az aktivációs jelek feldolgozása után

28 ábra A T-sejtek MHC által korlátozott antigén-felismerése MHC-restrikció : Doherty és Zinkernagel, Nobel díj (1974.) Beltenyésztett egerek, vírussal való fertőzés, csak az azonos törzsből származó egyedek sejtjei pusztítják a vírussal fertőzött sejteket

29 ábra A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismerő tulajdonságai

30 ábra A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismerő tulajdonságai help citokinek

31 MHC

32 9.4. ábra Az MHC-I és az MHC-II membránfehérjék doménszerkezete

33 9.5. ábra Az MHC-I membránfehérje térszerkezete

34 9.5. ábra Az MHC-II membránfehérje térszerkezete

35 HLA polimorfizmus A gerincesek genomjának leginkább polimor génjei A HLA-A, B és C lókuszok által kódolt polimorf a lánc és a DP, DQ és DR régiókban kódolt a és b láncok szerológiai módszerekkel meghatározott allotípusainak száma MHCI: HLA- A, -B, -C MHCII: HLA-D (DP, DQ, DR)

36 12.1. ábra Az endogén és az exogén fehérjék bemutatása eltérő funkciójú T-limfocitáknak

37 12.2. ábra Endogén antigének prezentációja

38 12.5. ábra Exogén antigének prezentációja

39 A limfocita-repertoár mérete összemérhető az idegen struktúrák (kórokozók) nagyságrendjével kórokozók, idegen anyagok antigének 10 9

40 Az ellenanyag molekulák sokféleségének genetikai alapja A könnyű láncot kódoló gének 5 V1 V2 V3 V4 V5...Vn ~ 40 variábilis szakasz 5 J-szakasz 3 A nehéz láncot kódoló gének 5 V1 V2 V3 V4 V5...Vn ~ 65 variábilis szakasz ~ 27 D 6 J -szakasz 3 - több száz különböző gén-szegmentum, - ezek véletlenszerű rekombinációja, - a szekvenciák pontatlan kapcsolódása, - szomatikus mutációk ~10 9 varáció

41 Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciójnak eredménye: specifikus ellenanyag termelődése antigén antigén B Y BCR antigén ag B m Y antigén repertoár Y Y Y YY Y Y B YY Y Y antigén antigén a kórokozót felismerő ellenanyagok

42 Az immunválasz poliklonális - különböző specificitású receptort hordozó klónok aktiválódnak n

43 Ellenanyagok

44 10.4. ábra Az Ig molekula általános szerkezeti felépítése háromféle módon ábrázolva - kb.160 Kd-os glikoprotein - 2 könnyű lánc (L - light chain) - 2 nehéz lánc (H - heavy chain) diszulfid hidakkal és nem-kovalens kötésekkel összekötve - domén szerkezet

45 10.3. ábra Humán Ig-izotípusok (osztályok, alosztályok) Nehézláncok elnevezése (izotípusok): IgG - g IgA - a IgM - m IgD - d IgE - e Könnyűláncok elnevezése (izotípusok): k, l

46 ábra. Citokinek részvétele a nehézlánc izotípusváltásának létrejöttében

47 Fertőzés: sérült bőrön, nyálkahártyával borított felületen IgA kitüntetett szerepe

48 4.21. ábra A poli-ig-receptor szerepe az IgA-szekrécióban

49 Ellenanyagok által közvetített effektor funkciók

50 Kórokozók elleni védelem

51 Kuby

52 A mikrobák és a gazdaszervezet kapcsolata Mikrobák vírusok, baktériumok, gombák, paraziták a környezetünkben; károsak és hasznosak Állandó harc a gazdaszervezet és a kórokozó mikrobák között - mindkettő célja a túlélés, a faj fennmaradása - sokszor a kórokozó látszik előnyben (pl.hiv) sokkal rövidebb életciklus, több lehetőség a változásra, hatékonyabb szelekció! Nem minden mikroba káros számos mikroorganizmus a szervezet fiziológiás mikrobiális flóráját alkotja - élőbevonat (biofilm) különböző felületeken (bőr, nyálkahártya) - egyesek a káros mikrobákat pusztító antibakteriális fehérjéket termelnek

53 A mikrobák és a gazdaszervezet kapcsolata - egyensúly alakul ki, mindkét fél tanul - labilis a szimbiózis - a patogének változékonyak - emberi beavatkozások (védőoltások, antibiotikumok) - rezisztens törzsek kialakulása - megváltozott környezet nagyvárosok, közlekedés, távolságok rövidülése - nincs idő adaptációra

54 1973 óta megjelent (kimutatott) kórokozó (patogén) mikrobák év kórokozó betegség

55 Néhány egzotikus betegség jellemzői Betegség (kórokozó) Előfordulás Fertőzés forrása Első tünetek Malária (egysejtű parazita) Afrika, Dél-Ázsia, Dél-Amerika Sárgaláz (flavivírus) Dél-Amerika, Afrika Vérzéses dengue-láz (flavivírus) Dél-Ázsia, Afrika, Közép- és Dél-Amerika Tífusz (Salmonella baktérium) Afrika, Dél-Ázsia, Dél-Amerika Kolera (vibrio cholerae baktérium) Dél-Ázsia szúnyog szúnyog szúnyog emberi ürülék ember igen magas láz rohamok formá- jában, hányás, vérszegénység influenzaszerű tünetek, fényre történő érzékenység influenzaszer ű tünetek, nyirokcsomók megnagyobbodás a fokozatosan emelkedő láz, fejfájás Védőoltás nincs van nincs van nincs Első teendők kórházi kezelés szükséges tápanyagpótlás folyékony formában lázcsillapítás, kórházi kezelés kórházi kezelés szükséges hasmenés intenzív folyadékveszteséggel folyadék-, só és cukorpótlás

56 Zoonózis - állatokból származó, embert is fertőző patogének által okozott betegségek Betegség A kórokozó típusa Állat-hordozó/eredet Tuberculosis (gümőkór) baktérium tehén Lyme-kór baktérium őz Salmonellózis baktérium tojás/tejtermékek Pestis baktérium patkány Veszettség vírus denevér, kutya, róka Influenza vírus sertés, madár Ebola fertőzés vírus majom AIDS vírus majom

57 Mikrobák köztük kórokozók - sokféleség, - hatalmas szám - Vírusok - Baktériumok - Gombák - Paraziták (egy- és többsejtű)

58 Kórokozók általános jellemzői Jellemzői Vírusok Baktériumok Gombák Protozoonok és férgek sejt nem igen igen igen méret (átmérő: mm) nukleinsav (élesztő) DNS vagy RNS nagy variációk DNS és RNS DNS és RNS DNS és RNS a mag típusa (nincs) prokariota eukariota eukariota riboszóma (nincs) 70S 80S 80S mitokondriu m külső felszín jellege nincs nincs van van protein kapszid és lipoprotein burok peptidogliká n tartalmú merev fal kitin tartalmú merev fal flexibilis membrán motilitás nincs kis mértékű nincs jelentős szaporodás módja nem bináris fúzió bináris fúzió élsztő - rügyezés penész - mitózis mitózis

59 Pl. Vírusok Sokfélék DNS-genom: himlő, herpes (HSV, EBV) hepatitis B (RNS-ből) RNS-genom: HIV influenzavírus etc.

60 21 az embert leginkább veszélyeztető vírus-család RNS-vírusok: Ortomyxo-vírusok: influenza Paramyxo-vírusok: kanyaró, mumpsz Retro-vírusok: HIV Picorna-vírusok: hepatitisz A Filo-vírusok: hepatitisz C DNS-vírusok: Adeno-vírusok: léguti megbetegedések Hepadeno-vírusok: hepatitisz B Parvo-vírusok: vaccinia, bárányhimlő

61 Védelem a különböző típusú kórokozók ellen Általános és testre szabott mechanizmusok Veleszületett és adaptív immunitás

62 1.8. ábra A veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése a kórokozó ellen kialakuló immunválasz során

63 17.3. ábra A sejtközötti térben és a sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

64 17.4. ábra A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait

65 17.5. ábra T-limfociták polarizációja

66 17.6. ábra A vírusfertőzés gátlása és a fertőzött sejtek eliminálása a veleszületett és az adaptív immunválasz által

67 17.7. ábra A vírusfertőzés alatt lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időkinetikája

68 1.3. ábra A veleszületett és az adaptív immunrendszer receptorainak jellemzői

69 3.5. ábra Mintázatfelismerő és faocitótikus rceptorok kifejeződése fagocitákon

70 17.2. ábra Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására

71 1.7. ábra A PRR-ok szerepe az adaptív immunválasz kialakításában Intracelluláris patogének ellen: celluláris immunválasz Extracelluláris patogének ellen: humorális immunvá

72 17.4. ábra A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait