FEHÉRJE VAKCINÁK BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSA III.

Átírás

1 Az élettudományi-klinikai felsőoktatás gyakorlatorientált és hallgatóbarát korszerűsítése a vidéki képzőhelyek nemzetközi versenyképességének erősítésére FEHÉRJE VAKCINÁK BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSA III. 19. előadás PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR GYÓGYSZERÉSZI BIOTECHNOLÓGIA TANSZÉK

2 TUMOR VAKCINÁK Az immunrendszer képes tumor ellenes immunválaszra A tumor vakcinák elméleti alapja: áttörni a tumorral szemben kialakult toleranciát

3 TUMOR VAKCINÁK FEJLESZTÉSI NEHÉZSÉGEI Hatékony celluláris immunválasz indukálása szükséges A klinikailag manifesztálódott tumorokkal szemben toleráns az immunrendszer A tumoros beteg immunszupprimált (tumorindukálta és terápia-indukálta immunszuppresszió)

4 JELENLEGI TUMOR VAKCINA KONCEPCIÓK Passzív vakcináció antitestekkel Passzív vakcináció T-sejtekkel (adoptív transzfer) Vakcináció tumor-asszociált antigénekkel Vakcináció tumor-specifikus antigénekkel (anti-idiotípus vakcinák) Tumorsejtekkel történő vakcináció DC alapú tumor vakcinák

5 PASSZÍV VAKCINÁCIÓ Az antitestek tumorellenes effektor mechanizmusokat indítanak (ADCC, lízis) A régebben használt rágcsáló antitesteknek súlyos mellékhatásai voltak (anaphylaxis, szérum-betegség) Kiméra és humanizált antitestek csökkentették a mellékhatásokat Rituximab (Mabthera, kiméra anti-humán CD20; Non-Hodgkin Lymphoma kezelése) Trastuzumab (Herceptin, humanizált anti-huher2; HER2 pozitív emlőrák kezelése)

6 TUMOR-SPECIFIKUS T-SEJT TRANSZFER Beteg-eredetű T-sejtek és tumorsejtek ex vivo együtt-tenyésztése IL-2 jelenlétében Tumor-Infiltráló Lymphocyták (TIL) ex vivo felszaporítása és visszaadása GM T-sejtek tumor-secifikus T-sejt receptorokkal Ellentmondásos humán klinikai adatok A rutinszerű, széleskörű klinikai alkalmazás rövidtávon nem valószínű

7 TUMOR-SPECIFIKUS GMO T-SEJT TRANSZFER Genetikailag módosított T-sejtek in vitro felszaporítása Genetikailag módosíott T-sejtek ellenanyag alapján tervezett kiméra T sejt receptorokat hordoznak Tumor antigének nem különböznek drasztikusan az egészséges sejtekétől Súlyos mellékhatások, ha nem személyre szabott a kezelés

8 TUMOR-ASSZOCIÁLT ANTIGÉNEK (TAA) Számos TAA ismert TAA-k alkalmazása: diagnosztikában és a staging -ben Fázis I vakcináció rekombináns TAA-kal (pl. CEA, PSA) Hátrány: egyetlen antigénnel való vakcináció: ezért magas a tumour escape veszélye Hosszútávú hatékonyság nem ismert

9 ANTI-IDIOTÍPUS VAKCINÁK Limfómákban és mielómákban alkalmazzák Valóban tumor specifikus Terápia a tumor által expresszált epitópra specifikus Vakcinálás: Idiotipikus (Id) immunoglobulinnal (Ig) Id Ig amit hordozó proteinhez (pl KLH) vagy liposzómához kapcsolnak Id Ig és GMCSF adjuvánssal Dendritikus sejttel és Id Ig

10 ANTI-IDIOTÍPUS VAKCINÁK Malignus klón izolálása Fúziós partner Malignus klón A beteg anti-idiotípus immunválaszt alakít ki Idiotípus determináns Heterohibridóma Limfómás beteg Malignus klón által termelt ellenanyag Klón specifikus ellenanyag izolálása és tisztítása Visszajuttatás a betegbe (Immunizálás) Anti-Idiotípus ellenanyag Hordozó fehérjéhez kötve

11 GENETIKAILAG MÓDOSÍTOTT TUMOR SEJTEKKEL Allogén vagy autológ tumor sejtek Ex vivo GM-CSF transzfekció Irradiált tumor sejtek beadása a betegnek GVAX vakcina (Fázis III): GM-CSF expresszáló allogén humán prosztatarák sejtek 2 sejtvonal: PC-3 (nem-metasztatikus) LNCaP (metasztatikus)

12 DENDRITIKUS SEJT In vitro kultúrák Éretlen dendritikus Sejt (DC) Monciták izolálása Monocita Citokin koktél, dendritikus sejt differenciálódást segítő Antigén Th sejt aktiválás, antigén specifikus immunválasz kiváltása Visszajuttatás a betegbe Citokinek DC a regionális nyirokcsomóba vándorol Érett DC: Antigén prezentáció HLA molekulákon keresztül

13 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET JELEN MUNKA AZ EURÓPAI UNIÓ TÁMOGATÁSÁVAL, AZ EURÓPAI SZOCIÁLIS ALAP TÁRSFINANSZÍROZÁSÁVAL VALÓSUL MEG, AZ ÉLETTUDOMÁNYI-KLINIKAI FELSŐOKTATÁS GYAKORLATORIENTÁLT ÉS HALLGATÓBARÁT KORSZERŰSÍTÉSE A VIDÉKI KÉPZŐHELYEK NEMZETKÖZI VERSENYKÉPESSÉGÉNEK ERŐSÍTÉSÉRE CÍMŰ, AZONOSÍTÓSZÁMÚ PROJEKT KERETÉBEN.