A B sejtek érése, aktivációja, az immunglobulin osztályok kialakulása. Uher Ferenc, PhD, DSc

Átírás

1 A B sejtek érése, aktivációja, az immunglobulin osztályok kialakulása Uher Ferenc, PhD, DSc

2 Az immunglobulinok szerkezete Fab V L V H C L C H 1 C H 1

3 Az egér immunglobulin géncsaládok szerveződése Hlánc lokusz (12. kromoszóma) (14) Cµ1 Cµ2 Cµ3 Cµ4 TM TM 5' L1 VH1 (n = ) Ln VHn DH (1 12) JH Cµ C // //? C 3 C 1 C 2b C 2a C C 3' lánc lokusz (6. kromoszóma) (2) L1 V 1 Ln V n J C // // (n = 250) * lánc lokusz (16. kromoszóma) (22) L2 V 2 J 2 C 2 L1 V 1 J 3 C 3 J 1 C 1 // * * // //

4 A nehézlánc génátrendeződés, transzkripció és transzláció Csíravonal DNS L1 V1 Ln Vn D1 12 J14 Cµ C // 5' // 3' L1 V1 Ln Vn D1 D2 J1 J24 Cµ C 5' // // 3' D J rekombináció Átrendeződött DNS Primér mrns Érett mrns Polipeptidlánc L1 V1 D2 J1 J24 Cµ C 5' 3' 5' L1 V1 D2 J1 J24 Cµ C L1 V1 D2 J1 Cµ L V D J C AAA V D J rekombináció 3' Transzkripció RNS feldolgozás Transzláció Érett µlánc fehérje V D J C Feldolgozás, glikoziláció

5 Az ellenanyagrepertoár kialakulása Az ellenanyag diverzitást fokozó mechanizmusok Véletlenszerű génátrendeződések (szabad VDJ rekombináció) Szabad láncrekombináció (H + L láncok) A harmadik hipervariábilis régióban: N nukleotidok Deléciók Dszegmensek fúziója Dgén inverzió Génkonverzió Szomatikus mutációk A pszeudokönnyűlánc feltételezett szerkezete Azellenanyag diverzitást korlátozó mechanizmusok COOH NH 2 NH 2 5 VpreB Korlátozott méretű Vgén készlet Preferenciális génátrendeződések Nem véletlenszerű Vgén asszociációk Klónkiesés (deléció) Receptor szerkesztés (editing) COOH

6 A B sejtek fejlődése SEJT GÉNÁTRENDEZŐDÉS sig PROB PREBI H G H DJ L G L G PREBII + H VDJ L G "sigm" ÉRETLEN B + H VDJ L VJ sigm ÉRETT B sigm, sigd

7 Pozitív és negatív szelekció a fejlődő B sejt repertoárban Elkötelezettség és differenciálódás Pozitív és negatív szelekció Interleukinek és stroma sejtek Saját struktúrák Nem saját struktúrák "sigm" sigm sigm sigd ProB PreBI PreBII Éretlen B Érett B Csontvelő Nyirokszervek

8 A fejlődő B sejt repertoárban érvényesülő pozitív és negatív szelekció a ligand (antigén)sűrűség, Elkötelezettség és illetve az antigénfelismerő receptor(ok) differenciálódás affinitásának Interleukinek függvényében stroma és sejtek Pozitív és negatív szelekció Saját struktúrák Nem saját struktúrák Az antigénfelismerő receptor (sig) affinitása ProB PreBI PreBII Pozitív szelekció Negatív szelekció Szelekción kívül Csontvelő Ligand (antigén) sűrűség "sigm" sigm sigm sigd Éretlen B Érett B Nyirokszervek

9 A és láncok koexpressziójának molekuláris mechanizmusa L V D J Cµ AAA µlánc RNS feldolgozás Primér mrns 5' L V D J Cµ C 3' L V D J C AAA RNS feldolgozás lánc

10 A TI1es és TI2es antigénekkel stimulált B sejtek aktivációja, proliferációja és differenciálódása AKTIVÁLÓDÁS OSZTÓDÁS DIFFERENCIÁLÓDÁS Osztódó Bsejt Nyugvó Bsejt Aktivált Bsejt Differenciálódó Bsejt Plazmasejt Y Y TI1es antigének TI2es antigének IL4 IL5 IL6

11 A primer és a szekunder humorális immunválasz Ellenanyag titer Primer válasz Szekunder válasz IgG IgM lag Első antigén stimulus Második antigén stimulus Idő

12 A T H sejtek és az aktivált Bsejtek között kialakuló párbeszéd lényege Bsejt Tsejt Osztódás Osztályváltás CD40 CD40L (CD154) MHC II TCR/CD3 B7 (CD80) CD28 Osztódás IL termelés

13 A humorális (Tsejt függő) immunválasz Antigén Aktivált Bsejt DC Immunológiai szinapszis II. Bsejt Aktivált T H sejt Immunológiai szinapszis I. Aktivált DC T H sejt Az aktivált T H sejtek osztódása

14 B sejt Egy immunológiai szinapszis A humorális (Tsejt függő) immunválasz CD11a/18 CD40 CD19 CD79b CD79a sigm DC CD22 CD72 MHC II CD58 CD59 CD80(B71) CD86(B72) Aktivált DC Antigén? Immunológiai szinapszis I. CD54 CD40L CD45 CD6 CD5 CD4 Aktivált Bsejt Immunológiai szinapszis sejt II. CD3/TCR CD2 CD28 CTLA4 T Bsejt Aktivált T H sejt CD20 CD54 CD106 (VCAM) CD43 CD11a/18 (LFA1) T H sejt CD49d/29 Az aktivált T H sejtek (VLA4) osztódása

15 A centrum germinatívum szerkezete és működése PALS (periarterioláris lymphocyta hüvelyek) Memória B sejtek Y Y Ellenanyagok Köpeny zóna Apikális világos zóna FDC Szelekció Hosszú életű plazmasejtek 25 aktivált Bsejt Bazális világos zóna Apoptózis Primer Primer folliculus folliculus Centrocyták (sig + ) Sötét zóna Centroblastok (sig )

16 Az osztályváltás molekuláris mechanizmusa Átrendeződött DNS egy IgM termelő sejtben L VDJ Cµ C C Cgének kiesése // Átrendeződött DNS egy IgA termelő sejtben Primér mrns L VDJ C L VDJ C Transzkripció RNS feldolgozás Érett mrns L VDJ C AAA Polipeptidlánc nehézlánc Transzláció

17 Az osztályváltás szabályozása IL6 IL2 IL4 IL5 IL4 IL2 IL6 IFN IL5 TGFb IL4 IL13 S S 3 S 1 S 1 S 2 S 4 S S 2 5' 3' VDJ C C C 3 C 1 C 1 C 2 C 4 C C 2

18 A B1es és B2es B sejtfejlődési vonalak B1 Önfenntartás Foetális máj és csontvelő Érett B1es sejt Természetes ellenanyagok Aktivált Bsejt Memória Bsejt B2 Folyamatos megújulás Csontvelő Éretlen B2es sejt Érett B2es sejt Antigén Rövid életű plazmasejt Extrafollicularis Bsejt válasz Plazmasejt GC Bsejt Hosszú életű plazmasejt Centrum germinatívum reakció

19 Bsejt szubpopulációk B1a B1b MZ Bsejt Follicularis Bsejt Regulátor Bsejt Gyakoriságuk a lépben 2% <1% 15% >70% Ellenanyagok Affinitás V H gén felhasználás N nukleotidok Szomatikus mutációk Markerek Polispecifikus, autoreaktív, IgM > IgA >> IgG Alacsony Preferenciális, germline Monospecifikus, immun, IgG > IgA >> IgM Magas Véletlenszerű CD5 +, CD23 CD5, CD23 CD5, CD23 CD5, CD23 + CD5 +/, CD23 +/ IgM high, IgD low IgM high, IgD low IgM high, IgD low IgM low, IgD high IgM high, IgD low? IL10

20 Az immunológiai homunculus Mikróbaspecifikus immunválasz Szabályozott autoimmun válasz Autoreaktív Tsejt Homunculus Mikróbaspecifikus Tsejt Antigén feldolgozás Mikróba Autoreaktív Bsejtek Sajátjellegű determináns Nem sajátjellegű determináns

21 A Bsejtek szerepe az autoimmun betegségek patogenezisében Lymphoid neoorganogenezis Antigénbemutatás Immunkomplexek Autoantitest termelés Rheumatoid arthritis Sjögrensyndroma Sclerosis multiplex Systemás lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Systemás lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Graves betegség Myasthenia gravis Autoimmun haemolyticus anaemia

22 Emberi immunoglobulin izotípusok funkciója Effektor funkció IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE Neutralizáció Opszonizáció NKsejtes citotoxicitás Hízósejtek aktivációja Komplement aktiválás Diffúzió a vérből Átjutás a placentán Epitheliális transzport +/ IgM IgG3 IgG1 IgG4 IgA IgG2

23 Köszönöm a figyelmet!