B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban

Átírás

1 B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban Erdei Anna Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék ORFI, Helia, 2015 április 17.

2 RA kialakulása Gary S. Firestein Nature 423, (15 May 2003)

3 B-sejt fejlődés Tucker W. LeBien, and Thomas F. Tedder Blood,

4 B-sejtek fejlődése B2 Tucker W. LeBien, and Thomas F. Tedder Blood,

5 B1 B-sejt fejlődés B2 Tucker W. LeBien, and Thomas F. Tedder Blood,

6 A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban auto-antigén 1. Autoantitest termelés

7 RA-ban leírt autoantitestek Reumatoid faktor (antitest az IgG Fc része ellen) kevéssé specifikus ACPAs specifikus, szenzitív Anti-citrullinált fibrinogén Anti-citrullinált vimentin (mf) 97% specificitás Anti-citrullinált alpha-enoláz gyulladás, apoptózis Anti-carbamylated proteins (anti-carp) Anti-collagen type II Anti-immunoglobulin binding protein (BiP) Anti-peptidyl arginine deiminase (PAD) Anti-glucose-6-phosphate isomerase (GPI) Anti-human cartilage glycoprotein 39 Anti-Ra33/heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnrnp)... etc.

8 A B-sejtek immunpatológiai szerepe RA-ban Auto-antitest termelés Browning Nature Reviews Drug Discovery 5, (2006)

9 A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban auto-antigén 1. Autoantitest termelés 2. Antigénprezentáció, autoreaktív T-sejt akiválás

10 A B-sejtek immunpatológiai szerepe RA-ban Autoantigén prezentáció Browning Nature Reviews Drug Discovery 5, (2006)

11 A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban auto-antigén 1. Autoantitest termelés 2. Antigénprezentáció, autoreaktív T-sejt akiválás 3. Citokin termelés (IL-6, TNFα) 4. Oszteoklaszt aktiválás

12 A B-sejtek immunpatológiai szerepe RA-ban Ektopiás nyirokszövet kialakítása Browning Nature Reviews Drug Discovery 5, (2006)

13 A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban 1. Autoantitest termelés 2. Antigénprezentáció, autoreaktív T-sejt akiválás 3. Citokin termelés 4. Oszteoklaszt aktiválás 5. Immunreguláció Breg sejtek

14 A Breg sejtek kutatásának - eddigi mérföldkövei Év Egér Ember A B sejtek gátolják a DTH reakciót A B sejt hiányos egerekben krónikus EAE alakul ki Az IL 10 et termelő B sejtek szabályozzák az autoimmun folymatokat Nehezíti a vizsgálatukat: - nincs igazán jellemző fenotípusuk - nem ismert jellemző transzkripciós faktoruk - kis számban vannak jelen (1-2 %) - nehezen stimulálhatók in vitro -etc CD19 + CD21 high CD23 high IL 10 + B sejtek megakadályozzák a CIA kialakulását; Apoptotikus sejtek Breg eket indukálnak Az EAE B sejt mediált szuppressziója B7 kostimuklátorokat igényel a Treg sejtek indukáláshoz A TLR által akrivált B sejtek a Th1/Th17 válasz elnyomásával gátolják az EAE t A Breg sejtek megakadályozzák az antigénindukált artritiszt, Treg sejtek indukálás révén IL 10 termelő B sejtek Treg sejtek keletkezését indukálják és gátolják a Th1/Th17 sejtek működését akut gyulladásban B sejtek gátolják a tumor elllenes választ TNFα szekrécióval A SM es betegekben csökkent az IL 10 termelés; A B sejt depléciós terápia hatására funkcionálisankompetens Breg sejtek keletkeznek SLE betegekben; Az IL 10 termelő B sejtek csökkentik a SM súlyosságát CD19 + CD24 high CD38 high IL 10 + Breg sejtek gátolják a Th1 differenciálódást A B10 sejtek gátolják monociták citokintermelését

15 Breg sejtek szabályozó (gyulladást gátló) hatása autoimmun folyamatokban auto-antigén CD5 CD1d aktiválás csökken TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 és NO termelés cs. fagocitózis csökken antigénprezentálás cs. citokin-termelés cs. kostimulátor expresszió IL-21R CD40 MHCII IL-10 Th1 - gátolt Th17 - gátolt Th2 - fokozott Kalampokis, Yoshizaki,Tedder, Arth.Res.Ther.2013.

16 Megválaszolandó kérdések a Breg sejtekkel kapcsolatban - Hány Breg alcsoport létezik? - Van-e több fejlődési vonaluk? - A környezet szabályozza-e fenotípusukat? - Hol fejtik ki a szuppresszív hatásukat? - Recirkulálnak-e a gyulladás helyszínére? - Prezentálnak-e antigént T-sejteknek?

17 RA terápia a B-sejtek direkt és indirekt célzásával

18 B-sejtek célzása RA-ban közvetlenül és közvetve Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol

19 B-sejtek célzása közvetlenül RA-ban Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

20 RA terápia - anti-cd20 CD kda - nem ismert liganduma - ioncsatorna; Ca -influx - sok intracelluláris foszforilációs hely - szerepe van a B-sejtek aktiválásában

21 CD20-at kifejező emberi B-sejt populációk Kevés adat van arról, hogy a szövetekben milyen mértékű az anti-cd20 terápia hatása a depléciót csak vér sejtjein nézik. Kevés adat van arról, hogy van-e különbség a CD20-at kifejező B-sejt populációk érzékenységében. Leandro Arthritis Research & Therapy 2013, 15(Suppl 1):S3

22 A CD20 antitest általi B-sejtpusztítás hatásmechanizmusa Ofatumumab Rituximab apoptózis CDC komplement dependens citotoxicitás ADCC ellenanyag dependens sejtes citotoxicitás Komplement által fokozott ADCC Boross P., Leusen J., Am.J.Cancer Res

23 B-sejtek célzása RA-ban - közvetve és közvetlenül Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol

24 B-sejtek célzása közvetett módon (citokinek útján) Dörner, T. et al. (2009) Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

25 B-sejtek célzása RA-ban - közvetve és közvetlenül Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol

26 B-sejtek célzása közvetetten, nem citokinek által Dörner, T. et al. (2009) Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

27 A B-sejtek szerepe fiziológiás folyamatokban ellenanyagtermelő plazmasejtek prekurzora antigén-bemutató sejt a T-sejtek számára citokineket termel szerepe van az immunológiai memória fenntartásában RA-ban autoantitesteket termel auto-antigént mutat be autoreaktív T-sejteknek kemokinek forrása, leukocita infiltrációt okoz pro-inflammatoriukus citokineket termel autoantigének elleni memóriát hoz létre ektopikus nyirokszövetet hoz létre a szinoviumban

28 Köszönöm szépen a figyelmet!