A szervspecifikus autoimmun betegségek pathomechanizmusa. Dr. Bakó Gyula DE OEC III. Belklinika Ph.D. Kurzus, Debrecen, 2011.

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A szervspecifikus autoimmun betegségek pathomechanizmusa. Dr. Bakó Gyula DE OEC III. Belklinika Ph.D. Kurzus, Debrecen, 2011."

Áron Sipos
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A szervspecifikus autoimmun betegségek pathomechanizmusa Dr. Bakó Gyula DE OEC III. Belklinika Ph.D. Kurzus, Debrecen, 2011.

2 Centrális és perifériás tolerancia Az adaptív immunitás esetén a tolerantia a specifikus lymphocyta-aktivitás hiányát jelenti. Autoreactivitás: a saját antigénekre adott specifikus immunválasz.

3 T-sejt tolerancia Központi szelekció a thymusban A központi szelekció nem teljes sok autoreaktív T-sejt kijut a periferiás immunrendszerbe (escape) Jelenlétük mindaddig fiziológiás, míg MHC I., v. II.- vel kapcsolt autoantigen nem aktiválja őket.

4 T-sejt tolerancia Az autoreaktív T-sejtek jelenléte potenciális veszély a szervspecifikus autoimmun betegség létrejöttére. Azonban regulátor tulajdonságuk révén módosítják, vagy törlik a helyi autoimmun folyamatokat egészséges egyénekben.

5 T-sejt tolerancia mechanizmusai a periférián Nagy Ag koncentáció: anergia; Erősen aktivált T-sejtek Aktiváció Indukálta SejtHalálnak (AICD) esnek áldozatul. (Az immunhomeostazis egyik mechanizmusa! Fas/FasL); Specifikus negatív szignál (B7 kötés) kikapcsolja az antigén specifikus T- sejt aktivitást; Regulátor és APC sejtek szerepe a periferiás tolerancia fenntartásában.

6 B-sejt tolerancia Antigéntől függetlenül érnek a csontvelőben, de clonális expansiót mutatnak a periferián (T-helper hatás szükséges), így végül a B-sejt válasz is thymus dependens ; T-helper független B-sejt aktiváció LPS hatására ritkán autoreaktívak. A centrális és a perifériás tolerancia mechanizmusai hatásosan fékezik az autoreaktív lymphocytákat!

7 Szervspecifikus autoimmunitás jellemzői Az autoreaktív sejtek bizonyos effector funkciói csak meghatározott sejtekre, vagy szövetekre károsak. Pl. a pancreas beta-sejtjei érzékenyebbek a gyulladásos cytokinek károsító hatására, mint a szomszédos alfa sejtek, vagy más sejttípusok.

8 Szervspecifikus autoimmunitás jellemzői Bizonyos szervek olyan mikrokörnyezetet biztosítanak, melyek gátolják a gyulladásos reakciókat. A bél és a CNS nagy mennyiségben tartalmaz TGF-β-t. A nagy szervek, pl. máj ritkábban károsodnak a nagy mennyiségű Ag anergizáló hatása miatt.

9 Szervspecifikus autoimmunitás jellemzői A pontos aktivációs állapot, phenotípus, az autoreaktív sejtek effector funkciói mind szerepet játszanak a folyamat aktuális menetében. T1DM-ben az IL-4, IL-10 és TGFβ, az antigen specifikus regulator sejtekkel együtt képesek lassítani, akár le is állítani a betegséghez vezető folyamatot.

10 Szervspecifikus autoimmunitás jellemzői Az autoreaktív regulátor sejtek az APC sejtek működésére fejtik ki hatásukat. A regulátor sejtek az autoagressiv lymphocyták anergiáját, vagy apoptosisát váltják ki.

11 Szervspecifikus autoimmunitás jellemzői Az autoagressiv gyulladásos folyamat függ a milieu lokális cytokin/kemokin összetételétől, az autagressiv sejtek számától, aktivitásától. A regulátor folyamatok miatt az autoreaktivitás nem mindig jár káros következményekkel.

12 Az autoimmunitás beindítása: antigének, gének, környezet Központi kérdés a folyamat elindításában szerepet játszó antigén(ek) azonosítása. Minden szervspecifikus autoimmun betegségben több jelölt Ag szóbajön, az eredmény legtöbbször kétséges.

13 Az autoimmunitás beindítása: antigének, gének, környezet Az embrionális fejlődés során látott antigének toleranciát indukálnak. A self antigénnek MHC II-vel társultan kell megjelennie a célszervben. MHC-I szükséges az APC (DC) n az antigé(nek) prenzentálásához.

14 Az autoimmunitás beindítása: antigének, gének, környezet HLA haplotípusok (HLA B8, B27, DR2, DR3 stb.) génjei Immunregulátor és inflammatorikus fehérjék, transcriptiós faktorok génjei, Betegségre hajlamosító és rezisztencia gének. A genetikai meghatározottság komplex és nem abszolút.

15 Az autoimmunitás beindítása: antigének, gének, környezet Vírusinfekció: Célszerv tartós gyulladás; Ok-okozati összefüggés nehezen bizonyítható; Ismert olyan tanulmány, mely negatív összefüggést talált a vírusinfekciók és az autoimmun betegségek között.

16 Regulációs mechanizmusok az autoimmun folyamatokban Cytokinek: A celluláris és humorális immunválasz és a lymphocyta mozgás elengedhetetlen irányítói. Bizonyosan befolyásolják a bystander aktivációt. Cytokin/kemokin blokkoló antitestek terápiás lehetősége.

17 Regulációs mechanizmusok az autoimmun folyamatokban Apoptosis: A homeostasis helyreállítása; AICD: Autoimmunitás regulációja; Ha túl sok target sejt pusztul, szervdestrukció. Regulátor T-sejt: autoimmunitás fokozódik Autoagressiv T-sejt: gyógyuló folyamat

18 Regulációs mechanizmusok az autoimmun folyamatokban Kinetika: A pathophysiologiai tulajdonságok, betegség kialakulásának üteme, a terápia hatásossága függ az autoimmun folyamat kinetikájától.

19 Az immunreguláció helyreállítása szervspecifikus autoimmun betegségekben Minden célsejt, szövet vagy szerv specifikus, csak rá jellemző tulajdonságokkal rendelkezik. Ez lehetőséget ad egyedi beavatkozásra (elméletileg!) Kezelés ideálisan korai dg. (genetika, autoantitestek) esetén lehetséges.

20 T1DM Gepts (1965) hasonlóság a Hashimoto thyreoiditis és az insulitis között 1974 (Botazzo et al.) szigetsejt elleni autoantitestek kimutatása, HLA DR3, DR4 asszociáció.

21 T1DM Human: β-sejt, insulin, GAD, IA2 elleni AT; CTL a β-sejtek ellen; Gének: IDDM1-15; (MHC II., Insulin, IGF1, ICAM, CD3, HOXD8, CTLA4) HLADRB1/04, DQA1/0301/B1, DRB1/03-DQA1/0501/0201; DRB1/15-DQA1/B1/0602 protekt.

22 T1DM Környezeti tényezők: GALT: magas IgA és TGF-β csökkenti az oralis tolerancia kialakíthatóságát; De CD4 + T H 2 regulator sejtek és a γδ ly-k jelentősek az OT kialakításában; Tehéntej albumin; Rotavírus, Coxsackie.

23 T1DM Th: Effectív preventio nincs; Oralis tolerantia: emberben nem sikeres; Módosított peptid ligand immunizálás; Anergia indukció: B7 + Ag; Modulátor DC-k. Anti-CD3/Fab 2

24 T1DM Nincs olyan ismert állatmodell, mely pontosan egyezne a human betegséggel; Az egérben hatásos th-s módok emberben nem működnek; NOD egerekben 140 mód ismert a T1DM megelőzésére, emberben egyik sem hatásos.

25 SM A legjelentősebb emberi demyelinizációval járó CNS betegség; MBP-specifikus T-sejtek; (T-sejt mediálta pathogenezis); Complement kötő AT-k (ADCC); Fiatal női dominantia.

26 SM Dg: EEG; MR; Histologia. Segít a progressio és th. hatásosságának megítélésében; (Interferon-β); Állatmodell: EAE (Experimental Allergic Encephalitis) CD4 + mediálta betegség egérben;

27 SM MBP és PLP specifikus T-sejtek 6 MBP epitopot ismernek fel (epitop spreading); A vér-agy gát áteresztővé válik a myelin specifikus AT-k számára; A T-sejt aktivitás és az AT titer párhuzamos a betegség aktivitásával.

28 SM Genetika: Progressiv: HLA DR3; Remittens/relapsusos HLA DR2;

29 SM Környezeti tényezők: Herpevírus 6 (HV6); Coronavírus; Antivirális kezelés, aktív immunizálás hatástalan volt mindeddig.

30 SM Orális tolerantia állatokban működik, emberben nem; Interferon-β ígéretes; PD gátlók hasznosak; Corticosteroidok! Cy-A! De: Azathioprin, cyclophosphamid, plazmaferezis nem hatásos.

31 Autoimmun thyreoiditis 1956 Witebsky: autoantitestek pm. antigének ellen: TG, mikroszóma (később TPO), majd TSH receptor; Hashimoto thyreoiditis és Basedow-Graves kór elkülönítése.

32 Autoimmun thyreoiditisek Gének: HLA B1, B8, DR3, B36; Környezeti tényezők: Kanyaró, Influenza, Adeno, EBV, Hepatitis C, Yershinia E, HTLV- 1; I-hiány, I-túladagolás; Thyreocyták destructiója; Pm. stimuláció (Basedow- Graves ).

33 A szervspecifikus autoimmun betegségek általános jellemzői Állatmodellek és humán megfigyelések szerint: Az autoantitestek megjelenése megelőzi a klinikai tüneteket. A klinikai tünetek (ritka kivételtől eltekintve) a célszerv, célsejt stb. destructiojához vezetnek. Hullámzó lefolyásúak, relapsusok és remissziók váltakoznak a lefolyás során. Az első szöveti jellemző a dendritikus sejtek megjelenése az érintett szervben. Ezt követi az autoantigének prezentálása a környéki nyirokcsomókban. Majd az autoreaktív T-lymphocyták infiltratioja szövetben. Ebben az időszakban már a parenchima sejtek is antigén prezentálóvá válhatnak. (Felszínükön MHC II. v. I. osztály antigének jelennek meg).

Szervspecifikus autoimmun betegségek: Szervspecifikus autoimmun betegségek: Endocrin betegségek: Pajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis, "Silent" thyreoiditis, Basedow-Graves kór, B-G kórhoz társult

34 Szervspecifikus autoimmun betegségek: Szervspecifikus autoimmun betegségek: Endocrin betegségek: Pajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis, "Silent" thyreoiditis, Basedow-Graves kór, B-G kórhoz társult autoimmun orbitopathia (endocrin ophthalmopathia) Mellékpajzsmirigy: Hypoparathyreosis Mellékvese: Addison kór Hasnyálmirigy: Diabetes mellitus (IDDM, I. Typ.) Gonadok: Azoospermia Hypophysis: Autoimmun hypophysitis (Hypophysis hypofunctio), Polyglandularis autoimmun syndromák. Tápcsatorna: Chronicus atrophias gyastritis, Colitis ulcerosa, Crohn betegség, autoimmun chronicus aktív hepatitis, primer biliaris cirrhosis, Szem: Ophthalmia sympathica, phacogen uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, endogén uveitisek. Idegrendszer: Sclerosis multiplex, Myasthenia gravis, Guillan-Barré szindróma, idiopathiás polyneuritis Szív: Postinfarctusos szindróma, autoimmun cardiomyopathiák Vese: anti-gbm-nephritis, Goodpasture szindróma, idiopathiás glomerulonephritisek Vér: Autoimmun haemolyticus anaemiák, gyógyszer indukálta haemolyticus anaemiák, aplasticus anaemiák, Idiopathias thrombocytopenias purpura, immunneutropeniák, antiphospholipid szindróma Tüdő: idiopathiás tüdőfibrosis Bőr: Psoriasis, pemphigus vulgaris, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis, vitiligo, alopecia

Hasonló dokumentumok

Immunológia alapjai. 23-24. előadás. Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás.

Immunológia alapjai. 23-24. előadás. Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás. Immunológia alapjai 23-24. előadás Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás. Tolerált bőr graftok MHC (H2) azonos egereken TOLERANCIA & AUTOIMMUNITÁS Toleranciáról beszélünk, ha