Tolerancia és autoimmunitás

Átírás

1 Tolerancia és autoimmunitás A tankönyben ( Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE Tanárszakosok, 2016

2 Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétélű kard F i z i o l ó g i á s immunhiányos állapotok I m m u n p a t o l ó g i a

3 Az immunológiai tolerancia antigén (ag) által előidézett, az adott antigénre nézve fajlagos válaszképtelenséget jelent. A toleranciát kiváltó ag: tolerogén (ld. allergiát kiváltó ag: allergén) Az immunrendszer érése során a saját struktúrákkal szemben tolerancia alakul ki.

4 ábra Az immunológiai tolerancia kialakulása B, illetve C törzsbeli állatból származó bőr-graft újszülött A-törzsbeli egér felnőtt A-törzsbeli egér, A C-törzsbeli állatból származó bőr-grafttal szemben nem toleráns az A-törzsbeli állat kilöki azt. A tolerancia az immunrendszer fejlődése alatt alakul ki (ember esetében kisgyermekkorban). Beltenyésztett egér-törzsekkel végzett kísérletek eredménye: ha újszülött (A-törzsbeli) állatba B-törzsből származó fehérvérsejtet oltanak, akkor a felnőtt (A-törzsbeli) állat befogadja a B-állattörzsből származó bőr-graftot, de a C-törzsbeli állatból származó transzplantátumot kilöki.

5 3.24. ábra A limfocitaklónok szelekciója Negatív szelekció az elsődleges nyirokszervekben a saját struktúrát felismerő - autoreaktív - T- és B-sejtek elpusztulnak. tímusz, csontvelő A perifériás (másodlagos) nyirokszervekbe az idegen struktúrák felsimerésére képes érett, naív T- és B- limfociták jutnak el, melyek közül az antigént fajlagosan felismerő sejtek pozitív szelekció eredményeként aktiválódnak, és effektor-sejtté differenciálódnak.

6 ábra A T-sejtérés főbb fázisai a tímuszban A csontvelőből a tímuszba jutó T-sejt előalakok több mint 90%-a elpusztul a T-sejtek érése során az autoreaktív T-sejtek negatív szelekció révén. Fontos kérdés: hogyan ismerik fel a T-sejtek a saját antigént a negatív szelekció során? Válasz: a tímuszban az mtec sejtek mutatják be a T-sejt érés során.

7 A tímuszban az mtec sejtek mutatják be az autoantigéneket a T-sejt érés során ábra A véletlenszerű (promiscuous) génexpresszió saját antigének bemutatása a tímuszban mtec medullar Thymic Epthelial Cell AIRE A tímusz velőállományának epitélsejtjei az autoimmun regulátor (AIRE) gén megjelenésével párhuzamosan az egyes szevekre jellemző fehérjéket ( antigéneket ) mutatnak be a fejlődő T-sejtek számára. AIRE gén mutációja autoimmun betegség kialakulása

8 ábra A magzat mint allograft (a magzat: 50% anyai, 50% apai géneket hordoz) Az anyaméh terhesség alatt immunológiailag kiváltságos (privilegizált) regió (egyéb példa: agy-szövet, szem elülső csarnoka etc.) Kialakul immunválasz az anyában (ld. ellenanyagok megjelenése az apai antigének ellen) de nem lökődik ki a magzat Egészséges állapotban aktív, szuppresszív immunfolyamatok ( Th2 -es válasz ) akadályozzák meg az allograft kilökődését

9 ábra A magzati és anyai felszínek találkozása Az anya és a magzat közötti érintkezési felületet a szinciciótrofoblasztok képezik. A magzatot az anya vérében megjelenő gátló sejtek és citokinek védik.

10 Az immunológiai tolerancia antigén (ag) által előidézett, az adott antigénre nézve fajlagos válaszképtelenséget jelent. A toleranciát kiváltó ag: tolerogén (ld. allergiát kiváltó ag: allergén) Az immunrendszer érése során a saját struktúrákkal szemben tolerancia alakul ki. Ha regulációs zavar, vagy más ok miatt nem jön létre, vagy megszűnika már kialakult tolerancia, akkor alakulnak ki autoimmun folyamatok, amelyek következtében autoimmun betegségek keletkezhetnek.

11 Autoimmun betegségek általános jellemzői Kiváltó okok: -genetikai tényezők -környezeti hatások: kórokozók, stressz, pszichoszomatikus tényezők -regulációs zavar -hormonális hatás Jellegzetességek: -multifaktoriális -lassú kialakulás -változó lefolyású - szabályozás időszakosan működik -sejtekkel vagy szérummal (ellenanyaggal) átvihető

12 Az autoimmun betegségek általános jellemzői: A szervezet a saját (auto)-antigéntől nem tud megszabadulni, ezért az folyamatos ingert jelent az autoimmun folyamat által kiváltott gyulladás krónikussá válhat, ha nem kezelik a beteget.

13 Autoimmun betegségek Megszűnik az immunrendszer sajátot elfogadó képessége; idegennek ismeri fel a saját szervezet (megváltozott saját) szöveteit, sejtjeit, molekuláit megtámadja azokat Mi válthatja ki?

14 2.4. ábra Ellenanyagok keresztreakciójának molekuláris háttere Ugyanaz az ellenanyag fajlagosan felismer két teljesen eltérő molekulát Nagyon hasonló/azonos konformációs determináns antigén-mimikri

15 Baktérium-ellenes antitest keresztreakciója szívizom sejttel autoimmun reakció a baktérium és a szívizom hasonló antigén-szerkezete miatt Streptococcus haemolyticus (mandulagyulladás okozója) ellen termelődött ellenanyag bal pitvar és bal kamra közti nyílás normál gyulladt a szívizomzat M-fehérjéhez kötődik szívizomgyulladást válthat ki ( reumás láz ) A szívet, izületeket, bőrt, idegrendszert érintheti az autoimmun reakció.

16 Molekuláris mimikri nagyfokú hasonlóság bizonyos kórokozók és a megtámadott szövet struktúrái között keresztreagáló (auto)antitestek patogén struktúra specifikus ellenanyag saját Struktúra (autoag) autoimmun reakció

17

18 A leggyakrabban előforduló autoimmun betegségek: - 1-es típusú cukorbetegség (IDDM) - a pajzsmirigy túlműködése (Hyperthyreozis) - vészes vérszegénység (Anaemia perniciosa) - reumás izületi gyulladás (Rheumatoid arthritis, RA) - multiplex szklerózis (SM) - szisztémás lupus erythematosus (SLE) - Myasthenia gravis Főként a nőket érinti: - X-kromoszómához kötött regulációs zavarok, - hormonális hatások

19 - 1-es típusú cukorbetegség (IDDM) - A Langerhans sejtek inzulintermelő béta-sejtjei ellen termelődik ellenanyag. - A hormon hiányában károsodik a vércukorszint szabályozása, megnő a vércukor-szint. -Nem jut el a zsír- és izomszövet sejtjeihez a glukóz, nem tárolódik az energia. Tünetek: cukorvizelés, szomjúság, fáradtság, látászavarok. Kezelés: inzulin adása

20 Reumatoid artritisz (RA) Az izületek (az izületi membrán) gyulladása jellemző T-sejtek, gyulladási citokinek és B-sejtek és antitestek szerepe Kimutatható autoantitestek: - IgG ellenanyagokkal reagáló autoantitestek: ún. reuma-faktorok, - magi anyagok, DNS ellenes autoantitestek, - citrullinált fehérjékkel reagáló autoantitestek

21 Szisztémás lupus erythematosus (SLE) éves nőket érint elsősorban (9:1) Szinte bármelyik szerv érintett lehet. lupusz Pillangószerű arcpír (gyulladásos bőr) Tünetek: láz, gyengeség, fáradékonyság Kezelés: gyulladásgátló szerek, súlyos esetben szteroid

22 Autoimmun folyamatok - a sympathiás ophtalmia kialakulása autoimmun reakció T sejt B sejt korábban a keringéstől elzárt szemlencse-fehérje: autoantigén T sejt

23 ábra Immunológiailag privilégizált szövetek sérülése autoimmun válaszhoz vezethet

24 Immunválasz Sclerosis Multiplex során Venula T Adhléziós molekulák I. MHCII TCR T Mikroglia II. Komplement rendszer Citokinek, kemokinektnf, IFN T B Ab Myelin-sheet Neuron Makrofág Oligodendroglia

25 ábra Az autoantitestek által kiváltott hatások anémia (vérszegénység) immunkomplex lerakódás, gyulladás vvs lízise a pajzsmirigy betegségei Myasthenia gravis

26

27 Autoimmun folyamat kialakulása T- és B-sejtek saját struktúrát idegennek ismernek fel - kóros adaptív válasz kialakulása falósejtek, komplementrendszer - veleszületett immun-elemek aktiválása V segítő T-sejt YB limfocita falósejtek ellenanyagtermelő plazmasejt Y auto-ellenanyagok képződése sejtek, szövetek roncsolása, krónikus gyulladás kialakulása Komplementrendszer

28 Az immunrendszer kényes egyensúlya immunstimuláció immunszupresszió autoimmun betegségek, krónikus gyulladás etc. REAKTIVITÁS immunológiai homeo sztázis TOLERANCIA immunhiányos állapotok, tartós fertőzés etc.

29