Extracelluláris baktériumok ellen kialakuló immunválasz

Átírás

1 FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA kurzus Extracelluláris baktériumok ellen kialakuló immunválasz Erdei Anna 2018.

2 Védelem a különböző típusú kórokozók ellen Általános és testre szabott mechanizmusok Veleszületett és adaptív immunitás

3 17.3. ábra A sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

4 17.3. ábra A sejtközötti térben élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

5 Az intracelluláris patogének elpusztításában elsősorban a celluláris immunválasz hatékony - a citoplazmában élősködő vírusok ellen a különböző sejtpusztító mechanizmusok (ADCC, CTL-ek, NK-sejtek) biztosítják, - a vezikulumokban szaporodó baktériumokkal szemben a Th1-sejtek által aktivált makrofágok hetékonyak Az extracelluláris, sejten kívül szaporodó mikrobák semlegesítésében a humorális immunrendszer elemei hatékonyak - az antitestek és a komplementrendszer.

6 Extracelluláris baktériumok ábra A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait

7 A leggyakoribb bakteriális fertőzések Agyhártyagyulladás Szem fertőzés Arcüreggyulladás Középfülgyulladás Felső légúti gyulladás Tüdőgyulladás Gyomor-nyálkahártya gyulladás Ételmérgezés Bőrfertőzés Húgyúti fertőzés Sexuális úton terjedő fertőzések

8 Néhány kórokozó baktérium Clostridium Streptococcus Szájban lévő baktériumok MRSA (Gram+ Staphylococcus aureus) Streptomyces Nyelven lévő baktériumok E.coli

9 Extracelluláris baktériumok, ellen kialakuló immunválasz

10 Extracelluláris baktériumok A sejtek közötti térben és a hámsejteken képesek szaporodni, így pl. a keringésben, a kötőszöveti állományban, a légutakat és a bélüreget borító epiteliumon. Ide sorolhatók többek között - a gennykeltő, Gram-pozitív coccusok (Staphylococcus, Streptococcus), - a Gram-negatív coccusok (Meningococcus, Gonoccoccus, két Neisseria-faj), - a Gram-negatív (pl. Escherichia coli), - a Gram-pozitív bacillusok (pl. az anaerob Clostridium-fajok) valamint a Lyme-kórt okozó spirocheta, a Borrelia burgdorferi

11 A szervezetbe jutó baktériumok (mikrobák) fagocitózisa és lebontása szöveti makrofágok által; (nincs gyulladás)

12 Az extracelluláris baktériumok által okozott fertőzések - gyulladási folyamatot indítanak el, ez a fertőzés helyén a szövetek károsodását okozza. - mérgező anyagokat, toxinokat termelhetnek, amelyek vagy a kórokozó sejtfalában vannak jelen - endotoxinok, vagy oldott fehérjeként kerülnek a környezetbe - exotoxinok.

13 Az extracelluláris baktériumok kétféleképpen okozhatnak betegséget Gyulladási folyamatot indítanak el, ez a fertőzés helyén a szövetek károsodását okozza. kiváltója: - elsősorban a Gram- baktériumok falában levő LPS (Gram- : peptidoglikán) makrofágok aktiválása, gyulladási citokinek termelése - adjuváló hatás Exotoxinok mérgező anyagok: - diftériatoxin fehérjeszintézist gátló hatású, - koleratoxin a bél epitélsejtjeinek camp-termelését fokozza, kloridionok kiáramlása, vízvesztés, hasmenés. - tetanusztoxin izomgörcsöt okoz, a gerincvelő szintjén hat: megakadályozza gátló neurotranszmitterek felszabadulását, - botulinustoxin az izomsejtek motoros véglemezéhez kötődve gátolja az idegsejtekből történő ingerületvezetést. A Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok szuperantigénként aktiválhatják az immunrendszert

14 Különbségek a Gram+ és a Gram- baktérium fala között Lipopolysaccharid (LPS) Peptidoglikán peptidoglycan gyulladás

15 Az extracelluláris baktériumok kétféleképpen okozhatnak betegséget Endotoxin - gyulladás: - LPS: makrofágok aktiválása, gyulladási citokinek termelése - adjuváló hatás Exotoxinok mérgező anyagok: - diftériatoxin fehérjeszintézist gátló hatású, - koleratoxin a bél epitélsejtjeinek camp-termelését fokozza, kloridionok kiáramlása, vízvesztés, hasmenés. - tetanusztoxin izomgörcsöt okoz, a gerincvelő szintjén hat: megakadályozza gátló neurotranszmitterek felszabadulását, - botulinustoxin az izomsejtek motoros véglemezéhez kötődve gátolja az idegsejtekből történő ingerületvezetést. A Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok szuperantigénként aktiválhatják az immunrendszert

16 Az extracelluláris baktériumok által okozott fertőzések - gyulladási folyamatot indítanak el, ez a fertőződés helyén a szövetek károsodását okozza ábra Gyulladási citokinek kaszkádja Gram- bakteriális fertőzést követően

17 A veleszületett immunfolyamatok gyulladást hoznak létre a fertőzés helyén (bőrben)

18 Az extracelluláris baktériumok kétféleképpen okozhatnak betegséget Endotoxin - gyulladás: - a Gram- baktériumok falában levő LPS makrofágok aktiválása, gyulladási citokinek termelése - adjuváló hatás Exotoxinok mérgező anyagok: - diftériatoxin fehérjeszintézist gátló hatású, - koleratoxin a bél epitélsejtjeinek camp-termelését fokozza, kloridionok kiáramlása, vízvesztés, hasmenés. - tetanusztoxin izomgörcsöt okoz, a gerincvelő szintjén hat: megakadályozza gátló neurotranszmitterek felszabadulását, - botulinustoxin az izomsejtek motoros véglemezéhez kötődve gátolja az idegsejtekből történő ingerületvezetést. A Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok szuperantigénként aktiválhatják az immunrendszert

19 A botulinustoxin és a tetanustoxin hatásmechanizmusa botox Botulinustoxin: az izomsejtek motoros véglemezéhez kötődve gátolja az idegsejtekből történő ingerületvezetést. Tetanusztoxin: izomgörcsöt okoz, a gerincvelő szintjén hat: megakadályozza gátló neurotranszmitterek felszabadulását

20 Az extracelluláris baktériumok kétféleképpen okozhatnak betegséget Endotoxin - gyulladás: - a Gram- baktériumok falában levő LPS makrofágok aktiválása, gyulladási citokinek termelése - adjuváló hatás Exotoxinok mérgező anyagok: - diftériatoxin fehérjeszintézist gátló hatású, - koleratoxin a bél epitélsejtjeinek camp-termelését fokozza, kloridionok kiáramlása, vízvesztés, hasmenés. - tetanusztoxin izomgörcsöt okoz, a gerincvelő szintjén hat: megakadályozza gátló neurotranszmitterek felszabadulását, - botulinustoxin az izomsejtek motoros véglemezéhez kötődve gátolja az idegsejtekből történő ingerületvezetést. A Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok szuperantigénként aktiválhatják az immunrendszert

21 Bakteriális szuperantigének

22 Bakteriális szuperantigének toxikus sokk kialakulása A leghatékonyabb természetes eredetű T-sejt mitogének - minden ötödik T-sejtet aktiválhatják, mivel a - TCR-nek nem az antigénkötő zsebébe, hanem a külső régiójához kötődnek - az MHCII-höz is feldolgozás nélkül kapcsolódnak A hirtelen nagy számban aktiválódó Th-sejtekből nagy mennyiségű TNFα szabadul fel, ami szisztémás választ toxikus sokkot indukál (magas láz, intravaszkuláris koaguláció) A leggyakoribb ételmérgezést okozó toxinok a Gram+ Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok (SE Staphylococcal Enterotoxins).

23 A szuperantigének poliklonális T-sejt aktivációt okoznak A szuperantigének az MHCII molekulák peptidkötő zsebén kívül kötődnek és így kapcsolódnak a TCR β láncához SEB - Staphylococcal enterotoxin B

24 Szepszis (vérmérgezés) kialakulása A vérbe kerülő Gram- baktérium aktiválja a máj és a lép makrofágjait - hirtelen nagy mennyiségű TNF alfa kerül a keringésbe - szisztémás ödéma alakul ki - az erek beszűkülnek - csökken a vértérfogat az erekben - összesenek az erek Testszerte koaguláció jön létre az ereken belül (intravaszkuláris koaguláció) Számos szervet érint az elégtelenség Halálos kimenetel

25 A neutrofil granulociták szerepe

26 Extracelluláris baktériumok ábra A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait

27 A neutrofilek megfelelő inger hatására a csontvelőből vándorolnak a fertőzés helyére, ahol a baktérium elpusztítása után maguk is elpusztulnak ( genny )

28 A Th17 sejtek szerepe bakteriáli fertőzásek leküzdésében

29 3.16. ábra Az oxidatív burst folyamata (és NET-képződés) neutrofil granulocitákban

30 Baktériumok átjutása a nyálkahártyán

31 3.32. ábra A nyálkahártya nyirokszövetének jellegzetes képletei

32 ábra Az ételmérgezést okozó Salmonella typhimurium átjutása a bél epitélrétegén

33 T-sejt függő és T-sejt független baktérium-ellenes immunválasz

34 ábra Az extracelluláris baktériumok elleni adaptív immunválasz

35 ábra Pneumococcus ellen kialakuló fajlagos immunválasz T-sejttől független

36 Baktérium-ellenes antitest keresztreakciója; molekuláris mimikri

37 Baktérium-ellenes antitest keresztreakciója szívizom sejttel autoimmun reakció a baktérium és a szívizom hasonló antigén-szerkezete miatt Streptococcus haemolyticus (mandulagyulladás okozója) ellen termelődött ellenanyag bal pitvar és bal kamra közti nyílás normál gyulladt a szívizomzat M-fehérjéhez kötődik szívizomgyulladást válthat ki ( reumás láz )

38 Y Y Molekuláris mimikri nagyfokú hasonlóság bizonyos kórokozók és a megtámadott szövet struktúrái között keresztreagáló (auto)antitestek patogén struktúra specifikus ellenanyag saját struktúra autoimmun reakció

39 Baktériumok menekülési ( escape ) mechanizmusai

40 Extracelluláris baktériumok escape mechanizmusai Adhéziót fokozó fehérjék termelése: Bordatella pertussis Fagocitózis gátlása: fibrin-tok, Streptococcus pneumoniae M-fehérje, Staphylococcus aureus koaguláz enzim Komplement-mediált lízis gátlása: Streptococcus pyogenes sziálsav Gram- bakt. lipida MAC kialakulás gátlása Reaktív oxigén-intermedierek semlegesítése: Staphylococcus kataláz enzim Antigén-variabilitás fokozása pilin gének Neisseria gonorrhea IgA dimer lebontása Neisseria, Haemophilus influenzae FEMS Microbiol Rev 36 (2012)

41 Extracelluláris baktériumok menekülési módjai

42 Antibiotikumok, antibiotikum-rezisztencia

43 Antibiotikumok - baktériumok antibiotikum rezisztenciája 1940-es években: antibiotikumok csodaszerek Mik az antibiotikumok? - Élő organizmusok által termelt, természetes anyagok, amelyek megakadályozzák a baktériumok növekedését, ill. elpusztítják azokat. - a kereskedelmi forgalomban lévők kémiailag módosítottak, hatékonyabbak; - tágabb értelemben ide sorolunk szintetikus antimikrobiális anyagokat (quinolonok, szulfonamidok) is.

44 A penicillin felfedezése Alexander Fleming

45 Baktériumok antibiotikum rezisztenciája Az antibiotikumok nem megfelelő használata miatt egyre több rezisztens törzs alakul ki, elsősorban legyengült szervezetű egyénekben (zárt közösségekben pl. kórház könnyebben terjednek) Ma már számos, minden ismert antibiotikumnak ellenálló multidrog-reszisztens - törzs létezik (több mint 100 gyógyszer hatástalan!) - Enterococcus faecalis bélben él, vérmérgezést okoz - Mycobacterium tuberculosis - tüdőgyulladást okoz - Pseudomonas aeruginosa vérmérgezést, tüdőgyulladást okoz Hogyan működnek a rezisztencia-gének? - pumpákat kódolnak, amik kilökik az antibiotikumot a baktériumból - antibiotikumot bontó enzimeket kódolnak - olyan enzimeket kódolnak, amelyek inaktiválják az antibiotikumot etc.

46 Antibiotikumok hatásmechanizmusa

47 Hogyan alakulnak ki és terjednek a rezisztencia-gének? - mutációk eredményeként keletkeznek - öröklődnek - a baktériumok felveszik a környezetükből a rezisztencia-géneket: - plazmidokat vesznek fel a donor-sejtekből, - vírus vesz fel gént baktériumból és azt adja tovább, - a környezetben lévő pusztult sejt génjét veszi fel, - a gén stabilan beépül a baktérium gén-állományába. A rezisztencia-gének gyakran transzpozonokba épülnek be, ezzel fokozva a terjedését Hogyan segítik elő a reszisztencia kialakulását az antibiotikumok? - az érzékeny baktériumok elpusztulnak, - az ellenállók túlélnek, szaporodnak, egyre rezisztensebbé válnak A rezisztenssé vált törzsek elfoglalják a nem káros mikrobák helyét is, kiszorítják azokat a biofilmből.

48 Antibiotikum-osztályok felfedezése Penicillin,1928. Szulfonamidok, Tetracyclin, Kinolonok, Lipopeptidek óta nem fedeztek fel új osztályt!

49

50 MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteria are resistant to all beta-lactam antibiotics such as methicillin, penicillin, oxacillin, and amoxicillin. A MRSA infection can be fatal, and is sometimes called the "Super Bug." Staphylococcus aureus bacteria are commonly found on the skin and in the noses of healthy people. Staph bacteria are one of the most common causes of skin infection in the United States. Staph bacteria are a common cause of pneumonia, surgical wound and bloodstream infections % of the population is colonized with staph, and less than 2% is colonized with MRSA.

51 Az extracelluláris baktériumok ellen kialakuló immunválasz összefoglalása röviden Veleszületett immunrendszer: Komplementaktiválás: Gram- bakt. LPS alternatív út mannóz lektin-dep. út Gram+ bakt. Peptidoglikán alternatív út Fagocitózis: bakt. felvétele PRR-ek és komplement-receptorok által Gyulladás: Gram- bakt. LPS TLR mf aktiválás Gram+ bakt. Peptidoglikán TLR mf aktiválás Adaptív immunrendszer: Humorális immunválasz toxinok és sejtfal antigének ellen T-independens sejtfal poliszacharid (IgM) T-dependens bakteriális fehérje (IgG, affinitás-érés, memória) Celluláris immunválasz Th17 sejtek, granulociták

52