Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám:

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel KOMPLEMENT ÉS TOLL-LIKE RECEPTOROK

3 A komplement alapfunkciói Opszonizáció: fokozza az antigének fagocitózisát Kemotaxis: makrofágok és neutrofilek vonzása Lízis : idegen sejtek membránjának roncsolása Antigént hordozó ágensek kicsapása Vírusok molekuláris szerkezetének megváltoztatása Immunkomplex transzport VVT-ken

4 Opszoninok Akut fázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin (MBL), C- reaktív protein (CRP) C3b, C4b komplement faktorok Surfaktáns fehérjék alveolusokban SP-A és SP-D IgG antitest molekula

5 Szekretált mintázatfelismerő receptorok (PRRok) Komplement receptorok Kollektinek Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP Lipid traszferázok Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs) LRR, XA21D Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz-kötő lektin (MBL), amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nemglikozilált fehérjéket is

6 Komplement receptorok szerepe Ellenanyag jelenléte nélkül patogének felismerése, szállításuk, fagocitózisuk elősegítése Specifikus antigének is aktiválhatják Ezért a komplement a veleszületett humorális immunvédekezés része

7 Komplement receptorok CR # Név CR1 - CD35 CR2 - CD21 CD jelölés (Cluster of differentiation) CR3 Makrofág-1 antigén vagy integrin alfambéta2 CD11b+CD18 CR4 Integrin alfaxbeta2 vagy p150,95 CD11c+CD18 - C3a receptor - - C5a receptor CD88

8 Komplement receptorok Antigén felismerés és felvétel APC CR1 CR2 CR3 CR1 CR2 T sejt Gátolja a sejt proliferációt Expresszió <15% Patogén felismerés és/vagy tisztítás T H 1/T H 2 elköteleződés modulációja CR4 CRIg SIGNR1 C3aR C5aR CR3 CR4 C3aR C5aR Ismeretlen Expresszió <5% Citokin moduláció Expresszió aktiváció hatására T-sejt vándorlás Upreguláció aktiváció hatására Antigén felismerés és felvétel C1qR C1qRP Citokin moduláció Citokin moduláció és APC érés CD46 CD55 CD59 CD46 CD55 CD59 Aktiváció/proliferáció citokin moduláció és irány elköteleződés

9 CR1 Eritrocita komplement receptor 1 (CR1, CD35): C3b/C4b receptor néven is ismert Immunadherencia receptor Eritrocitákon, leukocitákon, glomeruláris podocitákon, valamint a lép follikuláris dendritikus sejtjein található A Knops vércsoport-rendszer antigénje is ezen a fehérjén helyezkedik el Ez a fehérje segíti a sejtek olyan részecskékhez és immunkomplexekhez kötődését, amelyek aktiválták a komplementet

10 CR1 szerepe CR1 legfontosabb szerepe a komplementtel opszonizált immunkomplexek feldolgozása, szállítása és eltakarítása CR1 emellett a komplement-kaszkád negatív regulátora is Immun adherenciát és fagocitózist közvetít, és gátolja mind a klasszikus, mind az alternatív út aktiválódását. A vvt-k CR1 expressziója az életkorral csökken, ( /sejt) egészséges egyedekben is, de csökken kóros állapotokban, mint pédául SLE, HIV infekció és egyes hemolitikus anémiák esetén, valamint más, immunkomplexképződéssel járó állapotokban

11 CR2 Komplement komponens receptor 2 (CR2, CD21): 3d/Epstein Barr vírusreceptor néven is ismert CR2 az érett B-sejteken komplexet képez két másik membrán fehérjével, a CD19 és CD81(=TAPA-1) molekulákkal. A CR2-CD19- CD81 komplexet gyakran, mint a B-sejt koreceptor komplexét emlegetik, mert a CR2 az antigénhez a hozzákötődött C3d-n (vagy ic3b vagy C3dg) keresztül kapcsolódik, miközben a membrán IgM (BcR) az antigént köti. Ez a B-sejtek antigénre adott erősebb válaszreakcióját okozza. Komplement receptor 2 a CD19-el is kapcsolatba lép Az Epstein Barr Vírus (EBV) a CR2-n keresztül kötődik a B-sejtekhez és fertőzi meg azokat. Yefenof és munkatársai (1976) fedezték fel az EBV receptor és a CR2 azonosságát humán B sejtekben

12 C5aR C5a receptor (komplement komponens 5a receptor 1, C5AR1 vagy CD88) a C5a G-proteinkötött receptora.

13 A komplement receptor (CR) és Tolllike receptor jelátvitel Baktériumok Vírusok C5 C3b ic3b C5a C1q CR3 TLR C5aR gc1qr CD46 Erk1/2 PI3K TLR4-indukálta IL-12, amit poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak Sejtmag IRF-1, IRF-8 IL-12p35 IL-12/IL-23p40 IL-23p19 IL-27p28

14 Toll-like receptorok-mintázat felismerés Peptidoglikán (G+) Lipoprotein Lipoarabinomannán (Mycobaktérium) LPS (Leptospira) LPS (Porphyromonas) GPI (Trypanosoma cruzi) Yymosan (Élesztő) Kettős szálú RNS Lipoteikolsav (G+) RVS F fehérje LPS (G-) Flagellin Nem-metilált CpG DNS TLR1 TLR2 TLR2 TLR6 TLR3 CD14 MD-2 TLR4 TLR5 TLR9

15 Toll-like receptorok (TLRok) Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel. Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane Nüsslein- Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan furcsa megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták Das ist ja toll!, ami azt jelenti: Ez nagyszerű!

16 TLR típusok LPS TLR2 LBP MD2 TLR4 CD14 kettősszálú RNS MyD88 MyD88 JAK2 TLR9 TLR7 TLR3 RIG-1 MDA-5 PI3K IPS1 mtor MyD88 TRIF IKKe TBK1 PKA TAK1 PKR MKK p50 lkb p65 p38 JNK