Az immunológia alapjai

Átírás

1 Az immunológia alapjai Kacskovics Imre Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék Budapest

2 Citokinek Kisméretű, szolubilis proteinek és glikoproteinek. Hírvivő és szabályozó szereppel rendelkeznek. Membránreceptorokon keresztül hatnak (nagy affinitású, kis számú) Hatásuk gyakran átmeneti (mrns-ük féléletideje rövid, negatív feedback) Antagonista, additív, szinergista hatás

3 CITOKINEK Pro-inflammatorikus Anti-inflammatorikus TNF-, IL-1 IFN-, IL-12, IL-18, IL-17, IL-33 IL-10 TGF- IL-13 IFN- IL-35

4 A TNF hatására bekövetkező NF-kB szignalizációja

5 Citokinhatás migráció apoptózis differenciáció proliferáció anyagcsere

6 A humorális immunitás fázisai I. Antigén felismerés B sejt proliferáció és differentálódás T helper sejtek, egyéb stimulus Klón növekedés Plazmasejt Ellenanyag szekréció Antigén Nyugalmi IgM+, IgD+ érett B limfociták Aktivált B sejt IgG-t termelő B sejt Izotípus váltás Affinitás érés Nagy affinitású Ig szekretáló B sejt Nagy affinitású IgG Memória B sejt

7 Korai és késői események a T-dependens humorális immunválasz során A B és T limfociták aktiválódása és migrálása B és T limfociták kölcsönhatása B limfociták differenciálódása: Ig szekréció, izotípus váltás Csíraközpont reakció: affinitás érés, hosszú életű plazma sejtek, izotípus váltás, memória B sejtek létrejötte Primer follikulus Nyirokcsomó Csíraközpont Korai események Késői események

8 A B sejt és a T helper sejt ugyanannak a komplex antigénnek a különböző epitópjait ismerik fel együttműködésük során a B sejt a vírust, annak burok fehérje részén, köti meg A vírus belső fehérjéit a B sejt a T helper sejt számára bemutatja, amely ezután aktiválja a B sejtet A a B sejt a vírust bekebelezi és lebontja C Az aktivált B sejt a vírus burok fehérjét megkötő ellenanyagot termel B D

9 Az immunkomplexek a follicularis dendritikus sejtek felületéhez kötődnek, amelyeket a B sejtek felvehetnek és leadhatnak a csíraközpontban

10 A nagy- affinitású B- sejtek kilépnek a csíraközpontból Memória B sejt Plazma sejt Szomatikus mutáció Szelekció Antigénhez nem kötődő B-sejtek apoptózisa B-sejtek a follikuláris dendritikus sejtek felszínén lévő antigénekhez kapcsolódnak, a nagy affinitású B-sejtek szelekciója Ig V gének hipermutációja B-sejt proliferáció B-sejtek aktivációja és migrációja a csíraközpontba T-sejt dependens humorális immunválasz csíraközpont reakciója Follikulus Világos zóna Sötét zóna Csíraközpont

11 A fertőzések immunológiája

12 A sejtközötti térben és a sejten belül szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

13 A kórokozók tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait I.

14 A kórokozók tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait II.

15 T-limfociták polarizációja

16 A vírusfertőzés gátlása és eliminálása a veleszületett és adaptív immunválasz által

17 Az influenzavírus szerkezete

18 Influenzavírus felszíni antigének változásának mechanizmusa

19 Mellkas felvételek Egészséges Beteg

20 Influenza A (H5N1) infekció a tüdőben Patient 5 Patient 7 Patient 9 Patient 8 day 5 Patient 8 day 7 Patient 8 day 10

21 Az újinfluenza kitörése Mexikóban 2009 április 1. Perez-Padilla et al. 361 (7): 680

22

23 Az adaptív immunválasz szerepe influenzavírus fertőzés esetén Míg a HA specifikus neutralizációs ellenanyagok azonnali védőhatást jelentenek a vírusfertőzéssel szemben (az NA ill. M2 specifikus ellenanyagok csökkentik a fertőzés mértékét), addig a vírus szervezetből történő kiürülése leginkább a celluláris immunitástól függ (NP, PB2 és PA epitópok). A jelenlegi humán influenza elleni vakcinák a várt HA specifikus humorális immunválaszt indukálnak. Mivel a celluláris immunválasz a kevésbé változó strukturális proteinek ellen hat, szélesebb spektrumú lehet, megelőző hatásával kapcsolatban azonban kevés adat áll rendelkezésre. Előnye lehet azonban, hogy bár nem előzi meg a betegséget, de az kevésbe súlyos, vagy letális lefolyású lesz. Subbarao and Joseph NRI

24 Influenza vakcinák Technician Working on Egg-Based Production of Influenza Vaccine. Aventis Pasteur MSD/Getty Images Cell-Culture Based Production of Influenza Vaccine. Microcarriers with Vero cells are shown before (top) and after (bottom) infection with influenzavirus. Baxter Vaccine. Osterholm 2005 NEJM

25 Jelenleg használt vakcinák Újonnan bevezetett v. bevezetésre kész vakcinák Új eljárások Influenza vakcinák Inaktivált -csirkeembrióban tenyésztett (tojásban) előállítása 6-9 hónap (!) - inaktiválás: formaldehid, -propiolakton - a WHO által javasolt három vírustörzs: teljes vírusai, detergens révén feldarabolt termékei, vagy tisztított hemagglutinin vagy neuraminidáz felületi antigénjei - ajánlott évente időseknek és krónikus egyes betegségben szenvedőknek - kockázat: a teljes vírus preparátumok alkalmazása nem ajánlott, mert gyermekeknek mellékhatást okozhat. A vírus feldarabolt termékei ill. felületi antigének kockázatmentesen alkalmazhatók Alegység -rekombináns vakcinák / alegység vakcinák: rekombináns HA és NA proteinek termelése pl. baculovírus rendszerben -nem elég immunogén, adjuváns adása szükséges Adjuvánsok - alegység vakcina MF59 adjuvánssal szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet - viroszoma foszfolipid kettősmembránba (liposzóma) zárt vírus felületi proteinek - szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet Sejtkultúra - a vírustenyészet sejtkultúrán történik (MDCK, Vero) lényegesen felgyorsítja a reagálást egy járvány esetén, valamint elkerüli a fertőzött tojással kapcsolatos problémákat (pl. endotoxin) Hollandiában 2003-ban engedélyezett, de akkor még nem hozták forgalomba -Élő, legyengített vírus vakcina: hideghez szoktatott törzs jól szaporodik a felső légutakban (orr nyálkahártya), de nem szaporodik az alsóbb légutakban (tüdő); a természetes fertőzéshez hasonlít (humorális és celluláris immunválaszt vált ki) - Parenterális adjuváns: Iscoprep 703 gyorsabb Ea termelés, fokozottabb T-sejt válasz - reverz genetikai manipulációk a vírusokon jelentős hatása lehet - DNS vakcinák, amelyek a vírus kül. proteinjeit kódolják (gyengén immunogén) nem tudható, hogy milyen variáns okoz pandémiát, ezért vakcina könyvtárat kell létrehozni és tesztelni Nicholson et al The Lancet Subbarao and Joseph NRI

26 Az extracelluláris baktériumok ellen kialakuló adaptív immunválasz

27 Az intracelluláris baktériumok (Listeria monocytogenes) ellen kialakuló adaptív immunválasz

28 Az ételmérgezést okozó Salmonella typhimurium átjutása a bélhámsejteken

29 Többsejtű paraziták (pl. Schistosoma) ellen kialakuló immunreakciók

30 Védőoltások immunológiája első lépések Siegrist Vaccine Immunology

31 Védőoltások immunológiája Extrafollikuláris és csíraközpont reakciók Siegrist Vaccine Immunology

32 Védőoltások immunológiája Az immunválasz fázisai és az ellenanyagok titere, minősége Siegrist Vaccine Immunology

33 Védőoltások immunológiája Extrafollikuláris B sejt válasz szénhidrát antigén esetén Siegrist Vaccine Immunology

34 Védőoltások immunológiája A memória B sejtek keletkezése Siegrist Vaccine Immunology

35 Védőoltások immunológiája T-sejt válasz kialakulása Siegrist Vaccine Immunology

36 ZH május?. 1. Az endogén antigének peptidjei együtt kerülnek bemutatásra A a bemutató sejt aktiváltságától függ, hogy melyik sejtstruktúrával B az MHC II osztályú molekulával C sejtes exogén antigének az MHC I, szolubilis külső antigének pedig az MHC II molekulákkal D az MHC I osztályú molekulával 2. Az immunglobulin molekula variábilis része a molekula ezen részén található A N-terminális B C-terminális C csak a könnyű lánc N terminálisán D csak a nehéz lánc N terminálisán

37 ZH