T sejtek II Vizler Csaba 2010

Átírás

1 T sejtek II Vizler Csaba 2010

2 DENDRITIKUS SEJT Tc CD8+ Th CD4+ B SEJT CTL DTH Ab

3 T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete A T sejt receptor (TcR) kialakulása T sejt érés és szelekció a tímuszban A T sejtek recirkulációja Naív és effektor T sejtek Az effektor T sejtek típusai A T sejtes immunválasz szabályozása

4 éretlen T sejt szelekció a tímuszban effektor T sejt az autoantigének tolerogén módon prezentálódnak target sejt citokinek nem antigénspecifikus reguláló sejt reguláló T sejt, az effektor sejtet ismeri fel reguláló T sejt, a target sejtet ismeri fel

5 A T sejtes immunreguláció néhány fő mechanizmusa: 1. aktiváció-indukálta anergia/sejthalál 2. T1-T2 típusú reguláció 3. Th3/Tr/R1/NK-T típusú T sejtek (orális tolerancia) 4. T sejt specifikus T sejtek

6 1. mechanizmus Ha egy naív T sejt nem professzionális antigén-prezentáló sejten látja először az antigént, az eredmény immunológiai tolerancia, anergia vagy apoptózis I. szignál II. szignál (citokinek és kostimuláló molekulák) nélkül

7 2. mechanizmus Mikor egy naív T sejt első alkalommal találkozik az antigénnel, eldől az is, hogy milyen típusú lesz az immunválasz humorális vagy celluláris. A kétféle válasz részben kizárja egymást.

8 Citokinek citokinek hormonok növekedési faktorok Szolubilis glikoproteinek Nagy affinitású receptorokon hatnak Autokrin, parakrin, juxtakrin hatásúak Nevezéktanuk nem egységes Pleiotrópok (egy citokin több hatás) Redundánsak (több citokin-ugyanaz a hatás)

9 2. mechanizmus: T1/T2 immunválasz Th1/Tc1 IFN- NK és CTL aktiváció MHC expresszió IL-2 növekedési faktor IL-3 vérképzés Th2/Tc2 IL-4 IgE izotípusváltás Th2 indukció GM-CSF granulocita-makrofág differenciáció/aktiváció IL-5 eozinofilek TNF- citotoxicitás IL-10

10 Az immunválasz típusát az antigénnel történt első találkozáskor jelen lévő citokinek határozzák meg, ezek forrása ma még vita tárgya. Egyes patogének a makrofágok IL-12 termelését idézik elő. Az IL-12 az NK sejtek IFN- termelését idézi elő. Az IFN- jelenlétében aktiválódó T sejtek IFN- termelő Th1 sejtté differenciálódnak. Más patogének (főleg többsejtű paraziták) nem IL-12-t, hanem IL-4-et indukálnak (talán a NK-T sejtek vagy hízósejtek termelik). Az IL-4 jelenlétében aktiválódó T sejtek IL-4 termelő Th2 sejtté differenciálódnak.

11

12 3. mechanizmus: reguláló T sejtek 1. CD4+CD25+ Treg sejtek 2. Th3 sejtek (IL-10 termelő CD4+ T sejtek) 3. Tr1 sejtek (TGF- termelő CD4+ T sejtek) 4. CD8+ T reguláló sejtek A reguláló T sejtek egyes kutatók szerint szuppresszor sejtek, mások szerint ma még ismeretelen funkciójú effektorok

13

14 A T reguláló sejteket egy részét szuppresszor dendritikus sejtek aktiválják. Ezek egyes kutatók szerint azonosak az éretlen dendritikus sejttekkel.

15 Az NKT sejtek T sejt receptort hordoznak (v 14), ami a CD1d nem klasszikus MHC molekula és egy lizoszomális szfingolipid komplexét ismeri fel. KAR receptorokat hordoznak, citotoxicitásra képesek. Nagy számban fordulnak elő a májban és a nyirokszervekben. Az IL-4 és az IFN- fontos forrásai. Szerepet játszanak a tumorellenes immunválaszban. Akadályozzák az autoimmun betegségek kialakulását.

16 4. mechanizmus - T sejt specifikus T sejtek Egy fertőzés során egy T sej-klón felszaporodik. A T sejtek és az antigén-prezentáló sejtek MHC-I. molekuláin a TcR-ből származó epitopok is prezentálódnak. Ezzel egy új struktúra válik az immunrendszer számára láthatóvá: a T sejt klón TcR-ének antigénfelismerő régiójából származó peptid. Eredetileg alacsony szintje miatt ez az epitop nem indukált immunválaszt - de toleranciát sem, így most a T sejtes immunválasz célpontjává válhat.

17 Az immunreguláció csődje: szervspecifikus, sejtes autoimmunitás I. típusú diabétesz Szklerózis multiplex Reumatoid artritisz (részben T sejtes) Crohn-betegség Szimpátiás szemgyulladás

18 Az immunregulációs folyamatokat alapvetően meghatározza a T sejt repertoár, így az ezt befolyásoló MHC tipus DR2+DR2 DR2+NEM DR2/DR3/DR4 DR3/DR4+DR2 DR3/DR4+NEM DR2 DR3+DR Az autoimmun diabétesz gyakorisága (%)

19 Az AIRE transzkripciós faktor működésének köszönhetően a legtöbb potenciális autoantigén kifejeződik a tímuszban Potenciális autoantigén Szerv Betegség Inzulin, ICA 69, GAD 67, IA-2, GAD 65 Glukagon, szomatosztatin Tripszin, kimotripszin, amiláz, elasztáz Thyroglobulin, thyroperoxidáz Endokrin pankreász (agy) Endokrin pankreász Exokrin pankreász Pajzsmirigy I. típusú diabétesz (+neurológiai tünetek) Autoimmune thyroiditis PLP, MBP Mielin Szklerózis multiplex/eae Arrestine, IRBP, retinal S Ag AchR Retina Neuro-muszkuláris junkció Kísérletes allergiás uveoretitinisz Myasthenia gravis

20 Autoimmunitás hajlamositó MHC tipus ektopikus génexpresszió hiánya a tímuszban hibás immunreguláció (pl. citokin mutációk) fertőzések Az immunválasz célpontja először egyetlen epitop. A gyulladásos folyamat epitop spreading-et vált ki. A reakciót kiváltó primér antigének ma még nem ismertek.

21 Fertőzések többféle módon válthatnak ki autoimmun választ: A gyulladásos környezet danger szignált szolgáltat, ami autoreaktív naiv T sejtek aktiválódásához vezet. A gyulladás miatt megszűnik az immunológiai privilégium, amely normálisan sok szervet véd (pl. szem, here). Epitope spreading jön létre, ami új epitopokat tesz a reakció célpontjává. Molekuláris mimikri: immunválasz kialakulása autoantigénekkel megegyező, vagy azokkal keresztreagáló bakteriális/virális antigénekkel szemben.

22

23 Az autoimmun diabétesz egyik transzgénikus állatmodelljében a pakreász béta sejetek virális antigént fejeznek ki. Vírusfertőzés vagy vírus-specifikus T sejtek transzfere diabéteszt vált ki. A molekuláris mimikri egy modellje

24 hemagglutinin-specifikus TcR-transzgénikus egér Tc1 in vitro aktiváció IL-12 jelenlétében hemagglutinin a pankreász béta sejtekben

25 anti-ha TCR HA a pankreász sejtjein X F1 hibrid egér a pankreász infiltrációja glükózuria

26 Immunhisztokémia színes reakciótermék kimutatásával. CD8+ T sejtek okozta diabéteszben szenvedő egér Langerhans szigete anti-cd8-hrp anti-inzulin-hrp diabétesz kontroll

27 A szklerózis multiplex állatmodellje: kísérletes autoimmun agyvelőgyulladás Experimental Allergic Encephalomyelitis (EAE)

28 EAE indukciója mielin oligodendrocita (MOG) peptiddel B6 egerekben 0. nap: immunizálás MOG peptid+ adjuváns+ pertussis toxin 2. nap: pertussis toxin

29

30

31

32 A hajlamosító gének és az elsődleges antigén ismeretében az autoimmun betegségekre fogékony egyedek kezelése már a tünetek kialakulása előtt megkezdődhet

33 Az autoimmun betegségek gyógyítására elvileg mind a négy immunreguláló mechanizmust próbálhatjuk befolyásolni Szignál 1. kiváltása Szignál 2. nélkül szisztémás kezelés specifikus peptiddel A Th1-Th2 egyensúly befolyásolása citokin terápia T reguláló sejtek indukciója Pl. orális tolerancia kialakítása antigén etetéssel T sejt vakcinálás vakcinálás aktivált T sejtekkel (anti-ergotóp) autoreaktív sejtekkel ( anti-idiotípus )

34 Az molekuláris mimikri következtében kialakuló autoimmunitás kivédhető a kórokozó elleni vakcinálással is. Természetesen egy molekuláris mimikrit nem mutató antigénnel/epitoppal kell vakcinálni.

35 Az immunreguláció csődje: túlérzékenység/allergia

36 I. típusú IgE II. típusú IgG III. típusú IgG immunkomplex IV. típusú T sejtek szolubilis antigén sejtasszociált antigén sejtfelszíni molekulák szolubilis antigén szolubilis antigén sejtfelszíni molekulák hízósejt aktiváció komplement, fagozitózis, NK sejtek megváltozott jelátvitel komplement, fagocitózis makrofág aktiváció citotoxicitás rhinits, asztma, anafilaxis gyógyszerallergia (penicillinallergia) szérumbetegség kontakt dermatitisz graft-rejekció autoimmun hemolitikus amémia Graves tiroiditisz Myasthenia grávisz szisztémás lupusz erithematózus (SLE) reumatoid artritisz autoimmun diabétesz szklerózis multiplex

37 A IV. típusú (T sejtes) túlérzékenység típusai Betegség Antigén Következmény DTH rovarcsípés gyulladás kontakt dermatitisz autoimmun enteropátia növényi nedvek, nikkel, króm glutén gyulladás a bélnyálkahártya atrófiája, felszívódási zavarok

38 A késői tipusu túlérzékenység (delayed type hypersensitivity, DTH) antigén-specifikus T sejtek által kiváltott gyulladásos reakció.

39 És még egy T sejt típus:

40 T sejtek T sejtek V D D nyitott 0 sok 0 sok leolvas ási ablak N-régiódiverzitás V-J V-D D-J V-J V-D1 D1-D2 D1-J1 J teljes repertoár

41 T sejtek Ritkák a nyirokszervekben, gyakoriak a szövetekben. Bőr: dendritikus epiteliális T sejtek Bélcsatorna: intraepiteliális limfociták Konzervált molekulákat, hősokk proteineket, nem protein antigéneket ismernek fel. Felismerhetnek patogéneket (Mycobacterium, Listeria). Stressz-markereik révén felismerhetik a tumorsejteket. Immunreguláló szerepük valószínűleg jelentősebb, mint effektor szerepük. De miért van ehhez ilyen nagy diverzitású receptorra szükségük???