Immunbiológia - II. 2. Immunbiológia II/D. T SEJTEK ÉS MHC PROTEINEK

Átírás

1 II/D. T SEJTEK ÉS MHC PROTEINEK 2. Immunbiológia Immunbiológia - II Hasonlóan az antitest válaszhoz, a T sejtek által közvetített immunválasz szintén antigén-specifikus. A T sejtválasz két fontos szempontból különbözik a B sejtekétől. (A) A T sejtek csak akkor aktiválódnak (az antigének által), ha azokat antigén prezentáló sejtek (APC, antigen presenting cell; általában dendritikus sejtek) mutatják be a felszínükön a perifériás nyirokszervekben. A T sejtek ugyanis az antigéneket más formában ismerik fel, mint a B sejtek: míg a B sejtek módosítatlan antigéneket ismernek fel, addig a T sejtek antigén fragmenseket, melyek az APC-ben részlegesen megemésztődnek. Az antigén fragmensek speciális fehérjékhez, - az MHC (major histocompatibility complex) fehérjékhez kötődnek, s együtt kerülnek ki az APC-k felszínére, ahol a T sejtek felismerik őket. Megjegyzés: az emberi MHC proteineket HLA (human leukocyte antigen, human fehérvérsejt antigén) rendszernek nevezik. (B) A másik lényeges különbség a két rendszer között az, hogy az aktivált effektor sejtek közeli hatásúak (vagy a másodlagos nyirokszervekben, vagy a fertőzés helyszínén), míg a B sejtek által kiválasztott antitestek távoli hatásúak. A T sejtek 3 osztályát különböztetjük meg: (1) citotoxikus T sejtek, helper T sejtek és szabályozó (szupresszor) T sejtek. Az effektor citotoxikus T sejt közvetlenül megöli a vírus, vagy más intracelluláris patogén által fertőzött sejtet (pontosabban apoptózisra kényszeríti). (2) Az effektor helper (segítő) T sejtek más sejtek (makrofágok, dendritikus sejtek, b sejtek, citotoxikus T sejtek) válaszreakcióját serkentik. (3) Az effektor szabályozó sejtek gátolják más sejtek működését, különösen az önreaktív T sejtekét. DIA 1 A T sejt receptorok (TCR-ek) antitest-szerű heterodimerek A T sejtek az antigéneket a T sejt receptoraik (TCR, T cell receptor) által ismerik fel. A TCR-ek hasonlóak az antitestekhez, de csak membrán-kötött formában léteznek. A TCR-ek két, diszulfid híd által összekapcsolt, fehérjeláncból állnak. Mindkét lánc 2 Ig-szerű domént tartalmaz, az egyik variábilis (V) a másik konstans (C), s van még egy transzmembrán szegmensük is. A TCR úgy néz ki, mint az Y alakú antitest egyik ága, mivel nem található meg a nehéz láncnak megfelelő komponens. Az antitestek homodimerek, míg a TCR-ek heterodimer szerkezetűek, egy és egy láncból állnak. Az embernél a két szálat kódoló gének más kromoszómán helyezkednek el ( : 14. kromoszóma; : 7. kromoszóma). A lánc V, D és J szegmensekből áll, míg az csak V és J szegmensekből. A szegmensek hely-specifikus rekombinációval kapcsolódnak össze a T sejtek érése során a tímuszban. A T sejtek, egy kivételével, ugyanazt a mechanizmust használják a TCR-ek sokféleségének kialakítására, mint a B sejtek az antitestekére. A T sejtek ugyanazokat a RAG proteineket használják, de nem rendelkeznek a szomatikus hiper-mutáció mechanizmusával. Ebből következően, a TCR-ek affinitása az antigénekhez alacsonyabb fokú, mint az antitesteké. A legnagyobb affinitással rendelkező T sejtek az antigénekkel való kapcsolódás hatására memóriasejtekké alakulnak át. A T sejtek 5-10%-a és alegységek helyett, és δ alegységekből áll. Hasonlóan a B sejtek antigén receptoraihoz, a TCR-ek számos membrán fehérjével állnak szoros kapcsolatban, melyek fő funkciója a jelutak indukálása. 1 DIA 2 A dendritikus sejtek 2 funkciója (1) A T sejtek aktivációja A naiv citotoxikus és helper T sejtek aktivációt igényelnek a szaporodásukhoz és az effektor sejtekké való differenciálódásukhoz. Az aktiváció a perifériás nyirokszervekben történik, a dendritikus sejtek által bemutatott antigén-mhc protein komplexek és egyéb ko-stimuláns fehérjék hatására. A dendritikus sejtek a professzionális APC-k legfontosabbika, legalábbis az antigén prezentációban. A memória T sejtek más típusú APC-k (makrofágok és B sejtek) hatására is aktiválódhatnak. A dendritikus sejtek endocitózis útján bekebelezik a patogéneket, vagy azok termékeit. Ha ez nem egy nyirokszervben történik meg, akkor a dendritikus sejtek a nyirok által a nyirokcsomókba szállítódnak. A patogénnel való találkozás aktiválja a dendritikus sejtek mintázatfelismerő receptorait, s stimulálja a dendritikus sejt érését, ami által az egy professzionális antigén prezentáló sejtté válik. A

2 dendritikus sejteket a szöveti sérülés aktiválja. Sérülés esetén a sejtek nekrózis útján pusztulnak el, s a belőlük kiszabaduló hősokk fehérjék végzik az aktivációt. Az aktivált dendritikus sejtek háromféle molekulát mutatnak be a felszínükön, melyek fontosak a T sejtek aktivációban (effektor vagy memóriasejtekké való differenciálódás). (1) MHC proteinek, melyek az idegen antigéneket (peptid) mutatják be a TCR számára; (2) ko-stimulációs proteinek, melyek a T sejteken lévő saját receptoraikhoz kapcsolódnak; és (3) sejt adhéziós molekulák, amelyek segítik a T sejtekhez való kapcsolódást. Az aktivált dendritikus sejtek citokineket választanak ki, melyek hatással vannak T sejtek diferenciációjára és vándorlására. (2) A T sejtek toleranciája A nem-aktivált dendritikus sejteknek van egy nagyon fontos funkciója: segítenek az önreaktív T sejteket a saját antigénekkel szemben toleránssá tenni, legalább kétféle módon: (a) apoptózist indukálásával, vagy (b) a szabályozó T sejtek aktiválásával (ez a sejt végzi a többi T sejt gátlását). DIA 3 A citotoxikus T sejtek 2 módszere a célsejtek öngyilkosságra való késztetésére A citotoxikus T sejtek a gerinceseket védik az intracelluláris patogénektől (vírusok, néhány baktérium). A sejt belseje ugyanis nem hozzáférhető az antitestek számára. A citotoxikus T sejtek rendszerint még azelőtt elpusztítják a fertőzött sejteket, mielőtt a kórokozók el kezdtek volna szaporodni. A citotoxikus T sejteket az APC-k által bemutatott antigének aktiválják. Az aktiváció első lépéseként, a citotoxikus T sejtek TCRei felismerik az antigén-mhc komplexet. Ezt követően, a T sejtek átalakítják a citoszkeletonukat, s fókuszálják a gyilkoló apparátusukat a sejtmembránon. Ez annyit jelent, hogy a TCR-ek maguk köré gyűjtik a különféle ko-receptorokat, adhéziós molekulákat és jelfehérjéket. Ez a célfelület a célsejttel való immunológiai szinapszis kialakításához fog szolgálni. A citotoxikus T sejtek kétféle stratégiával pusztítják el a célsejteket. Mindkét stratégia az apoptózis indukálásán alapul. (1) A perforin-függő ölés a perforin nevű pórus-képző fehérje kibocsátásán alapul (megjegyzés: a perforin homológ a C9-es komplement komponenssel). A perforinok szekretoros hólyagocskákban tárolódnak, s endocitózissal ürülnek a célsejttel való kontakt régióban. A perforin molekulák polimerizálódnak a célsejt membránjában, s így transzmembrán csatornákat képeznek. A szekretoros hólyagocskák tartalmaznak szerin proteázokat is, melyek a perforin csatornákon át bejutnak a célsejt citoplazmájába. Az egyik ilyen proteáz a granzim B, amely a pro-apoptotikus Bid proteint aktiválja, úgy hogy levág abból egy peptid darabot. Az így keletkezett tbid aktivizálja a Bax/Bac pro-apototikus fehérjéket, amelyek, az aggregációjukat követően, a citokróm C mitokondriumból való kiszabadulását eredményezik, ami az ismert módon beindítja az apoptózis kaszpáz kaszkádját (a részleteket illetően ld. apoptózis előadás). Megjegyzés: Az ugyanezt a módszert használó, de TCR-eket nem kifejező sejtek a természetes ölő (NK, natural killer) sejtek. Az intracelluláris kórokozók minden lehetséges módon gátolni próbálják a gazdasejt immunrendszer felé küldött jelzéseit. Többek között, az antigén prezentációt is gyakran gátolják. Erre a szituációra alkalmasak az NK sejtek, amelyek egy más, eddig még nem feltárt, mechanizmus révén ismerik fel a fertőzött (vagy tumoros) sejteket. (2) A Fas-függő ölés képviseli a másik stratégiát, melynek lényege az, hogy a citotoxikus T sejtek kifejezik a homotrimer szerkezetű Fas ligandot, amely, hozzákapcsolódván a Fas halál receptorhoz, aktivizálja a pro-kaszpáz 8 molekulát (peptid hasítással), amely egy kaszpáz kaszkád iniciálása révén, apoptózist indukál a célsejtben. 2 DIA 4 A helper T sejtek segítenek az öröklött és az adaptív immunrendszer sejtjeinek aktiválásában A helper T sejteket az APC sejtek aktiválják (antigén bemutatásával), amelyek ezt követően, részt vesznek mind az extracelluláris (B sejtek serkentése révén), mind az intracelluláris (makrofágok és citotoxikus T sejtek aktiválása révén) kórokozók elleni védelemben. Továbbá, a helper T sejtek a dendritikus sejteket aktív állapotban tartják. A helper T sejtek a hatásukat kétféleképen fejtik ki: egyrészt, ko-stimuláns citokineket választanak ki, másrészt, ko-stimuláns fehérjéket mutatnak be a felszínükön. A naiv helper T sejtek két irányban differenciálódhatnak, melynek eredményeként T H1 vagy T H2 effektor sejtek jönnek létre. (1) A T H1 sejtek elsősorban az intracelluláris immunitásban vesznek részt,

3 a makrofágok és a citotoxikus T sejtek aktiválásával; míg (2) a T H2 sejtek főként az extracelluláris kórokozók ellen védenek, a B sejtek aktiválása révén. A szabályozó T sejtek gátolják más T sejtek aktivitását Néhány esetben a naiv helper T sejtek nem effektor helper T sejtekké, hanem szabályozó T sejtekké alakulnak, melyek egy különálló osztályt képeznek a T sejteken belül. Ezek a sejtek alapvetően fontos szerepet játszanak az immuntoleranciában, azáltal, hogy gátolják az önreaktív effektor helper és citotoxikus sejteket. E sejteknek szintén fontos szerepük van a gyulladásos folyamatok kordában tartásában és a túlzott gyulladás megakadályozásában. Tehát, általánosan fogalmazva, a szabályozó T sejtek funkciója az adaptív immunrendszer szövetkárosító hatásainak gátlása. DIA 5 Az antigén-mhc komplex felismerése T sejtek által Mind a citotoxikus T sejteket és a helper T sejteket az APC sejtek (dendritikus sejt, a naiv T sejtek esetében) aktiválják a felszínükön bemutatott antigén-mhc komplex révén a perifériás nyiroksejtekben. Az MHC fehérjék megkötik a protein fragmenseket, s magukkal viszik a sejtfelszínre, ahol bemutatják ezeket a T sejteknek. Az aktivációt követően, az effektor T sejt képes felismerni ugyanezt az antigén-mhc komplexet annak a sejtnek a felszínén, amire hatnak (B sejt, citotoxikus T sejt, vagy fertőzött makrofág egy helper T sejt esetében, vagy bármilyen fertőzött gazdasejt a citotoxikus T sejt esetében). Az MHC proteineket az MHC gének kódolják, melyek az embernél a 6. kromoszómán helyezkednek el. Az MHC proteinek két nagy osztályt alkotnak, melyeknek tagjai mind szerkezetileg, mind funkcionálisan különböznek egymástól. Az MHC-I fehérjék minden sejtben jelen vannak, s az idegen peptideket főként a citotoxikus T sejtek számára mutatják be. Az MHC-II fehérjék csupán az APC sejtekben (dentritikus sejtek, B sejtek, makrofágok, stb.) képződnek (az APC sejtek kifejeznek MHC-I-et is), s feladatuk az antigének helper és szabályozó T sejteknek való bemutatása. DIA 6, 7 A két MHC protein osztály tagjainak szerkezete, bizonyos fokig, hasonló egymáshoz. Mindkettő heterodimer szerkezetű transzmembrán fehérje, extracelluláris N-terminál doménekkel. (1) Az MHC-II proteinek két alegységből állnak: egy transzmembrán láncból ( lánc), amit az MHC-I gének egyike kódol, és egy kis extacelluláris peptidből, amelyet 2-mikroglobulinnak nevezünk. Ez utóbbi molekula nem lóg bele a sejtmembránba, s egy olyan gén kódolja, amely nem az MHC klaszterben helyezkedik el. Az lánc 3 extracelluláris domént ( 1, 2, 3) képez, az 3 domén pedig a 2- mikroglobulinnal kapcsolódik (mindkettő hasonlít a konstans Ig doménekre). (2) Az MHC-II proteinek szintén heterodimer szerkezetűek, de mindkét alegységük átéri a sejtmembránt, s az MHC gén klaszterben található mindkettőjük génje. Az MHC-II molekulák két Ig-szerű konzervált doménnel ( 2 és 2) és két változékony N terminális doménnel rendelkeznek. Az Ig-szerű domének jelenléte az antitestekkel (és TCR-ekkel) való közös evolúciós gyökerekre utal. Az MHC-I proteinek 6 különféle típusúak lehetnek (3 anyai, 3 apai), míg az MHC-II, a különböző génkombinációk miatt, több. Az MHC gén klaszter a 6. kromoszómán helyezkedik el, 140 génből áll, melyek kb. fele immunológiai funkcióval rendelkezik. 3 DIA 8 Az MHC protein egy peptidet köt meg, s egy T sejt recetorral kapcsolódik (1) Az MHC-I fehérje egyetlen peptid-kötő hellyel rendelkezik, amely egy 8-10 aminosavból álló peptidet képes megkötni. Néhány aminosav oldallánc az MHC protein variábilis aminosavaihoz kapcsolódik, míg más oldalláncok a citotoxikus T sejtek TCR-éhez. Egy egyed csupán néhány MHC fehérje típust képes előállítani, amelyeknek azonban képesnek lenniük bármilyen idegen fehérje szegmenst bemutatni a T sejtek számára. Röntgenkrisztallográfiai vizsgálatok derítettek fényt arra, hogy hogyan képes az MHC protein az ehhez a feladathoz szükséges szerkezetet biztosítani. Az MHC-I fehérje nem variábilis része az idegen peptid nem-specifikus vázát ismerik fel, míg az MHC-I protein variábilis régiója az idegen peptid aminosav-specifikus oldalláncaihoz kapcsolódnak, s így az MHC-I molekulák egyes allélikus formái rengeteg különböző peptid szekvenciát képesek felismerni, igaz, nem túl specifikusan. Mivel, az egyének különböznek az MHC allélokban, ezért ugyanazt az idegen peptidet

4 mindenki egyéni módon ismeri fel meg az MHC fehérjéivel. Megjegyzés: az MHC-I protein csak 6 féle lehet egy egyénben, de az egyének között nagy a változékonyság a molekula variábilis aminosavaiban. (2) Az MHC-II fehérjék térszerkezete nagyon hasonlít az I-es típusra, de az antigén-kötő helye aminosav hosszúságú peptideket is képes megkötni. Egy adott MHC-II allélikus forma jóval heterogénebb peptid szekvenciákat tud megkötni, mint egy MCH-I protein. DIA 9 CD4 és CD8 ko-receptorok az MHC proteinek invariáns részeihez kapcsolódnak A TCR-ek affinitása az MHC-peptid komplexhez eléggé alacsony, ezért járulékos receptorok is szükségesek a folyamathoz. Eltérően TCR-ektől és az MHC proteinektől, a járulékos receptorok nem az idegen antigénhez kapcsolódnak, s ettől a ténytől nem függetlenül, nagyon konzervatív a szerkezetük is. Egy járulékos receptort akkor nevezünk ko-receptornak, ha saját intracelluláris jelek képzésével járul hozzá a T sejtek aktiválásához. A legfontosabb T sejt ko-receptorok a CD4 és CD8 proteinek. Mindkét molekula egyetlen membrán-kötő doménnel és egy Ig-szerű extracelluláris doménnel rendelkezik. Hasonlóan, a TCR-ekhez az MHC proteineket ismeri fel, de eltérően azoktól, az MHC invariáns részéhez kapcsolódnak, távol a peptid-kötő helytől (a TCR-ek az antigénhez is kapcsolódnak!). A CD4 a helper és a szabályozó T sejtekben fejeződik ki, s az MHC-II proteinekhez kapcsolódik, míg a CD8 a citotoxikus T sejtekben expresszálódik, és az MHC-I fehérjékhez kapcsolódik. A ko-receptorok funkciója ebből a tényből egyszerűen levezethető. A két ko-receptor citoplazmás farka egy tirozin kináz enzimmel asszociált, amely egy sor intracelluláris jelfehérjét foszforilál. Ironikus módon, a HIV a CD4 molekulákat (+ kemokin receptorokat) használ a helper T sejtekbe való bejutáshoz. Az AIDS pácienseket a HIV rendszerint nem közvetlenül betegíti meg, hanem a helper T sejtek elpusztításával, amely védtelenné teszi a szervezetet más patogénekkel szemben. A HIV a makrofágokba is a CD4 és a kemokin receptorok segítségével jut be. DIA 10 A virális antigének prezentációja a citotoxikus T sejtek számára - az MHC-I rendszer A belső vírus proteinek a sejtek citoplazmájában képződnek (a köpeny fehérjék a bejutáskor a membránban maradnak), s lebontásuk a proteaszómákban történik. A kérdés az, hogy az így keletkezett virális peptid fragmensek hogyan kerülnek kapcsolatba az MHC-I proteinek peptid-kötő régiójával az ER lumenben. Ezt a feladatot egy ABC transzporter végzi, amely az ER membránban helyezkedik el, s az ATP energiáját használva pumpálja a peptideket a citoszólból az ER lumenébe. A peptidek ER-be kerülését egy chaperon is segíti. A folyamat részletei illetően ld. DIA. Az ABC transzporter két alegységét kódoló gének, - érdekes módon-, az MHC gén klaszterben helyezkednek el. Sőt, a virális peptideket előállító két proteaszóma alegység gén is ugyanitt van. E jelenség nyilvánvaló magyarázata abban rejlik, hogy azok a gének, amelyek egyidejűleg fejeződnek ki egy adott szituációban, egymás közelében helyezkednek el egy kromoszómán. Egy funkcionálisan kapcsolt génekből álló génhálózatot egyszerűbb úgy aktiválni, ha a tagjai fizikailag közel vannak egymáshoz a DNS-en, mivel, rendszerint ugyanazon transzkripciós faktorok hatása alatt állnak, s egyszerűbb hozzáférhetővé tenni egyetlen kromatin szakaszt, mint többet. A proteaszómákban nyilvánvalóan saját peptid fragmensek is képződnek, melyeket a sejt normális folyamatai termelnek. A normális fehérjepusztulás mellett, a helyzet az, hogy az emlős fehérjék több mint 30%-a hibásan keletkezik, s azonmód le is bomlik a proteaszómákban. A saját peptidek is bepumpálódnak az ER-be, s az MHC-I által a sejtfelszínre szállítódnak. Ezek azonban nem rendelkeznek antigenitással, melynek oka az, hogy azok a citotoxikus T sejtek, amelyeknek fel kellene ismerniük őket már eliminálódtak, inaktiválódtak, vagy gátoltak az immuntolerancia mechanizmusai által. 4 DIA 11 interferon- (IFN ), Amikor az antigének egy citotoxikus T sejtet vagy egy helper T sejtet (T H1 ) aktiválnak, akkor a keletkezett effektor sejt IFN -t kezd el kiválasztani. Ez a dimer szerkezetű citokin fehérje molekula nagymértékben növeli a sejt anti-virális válaszának hatékonyságát. Az IFN kétféle módon hat a vírussal fertőzött sejtekre: (1) blokkolja a vírus replikációját, és (2) serkenti az MHC gén klaszter több génjének a kifejeződését. Ezek a gének a következő fehérjéket kódolják: I MHC proteinek, 2

5 proteaszóma alegység, és 2 ABC transzporter alegység. Tehát, az a genetikai gépezet, amely a citotoxikus T sejtek számára való antigén prezentációhoz szükséges, IFN által koordináltan fejeződik ki. A folyamat végeredménye a megnövekedett fogékonyság a citotoxikus T sejtek hatására, ami maga az apoptózis. DIA 12 A helper T sejtek az MHC-II-vel kapcsolt idegen peptidekre reagálnak Míg az MHC-I rendszer minden sejtben működik, az MHC-II csupán specializált immunsejtekben (antigén prezentáló sejtek; APC-k). Antigén prezentáló sejtek: Professzionális APC-k: dendritikus sejtek, makrofágok, B sejtek Nem-professzionális APC-k: fibroblaszt sejtek, glia sejtek, pankreász -sejtek, vaszkuláris epitél sejtek, stb. Szemben a citotoxikus T sejtekkel, a helper T sejtek nem lépnek közvetlen kölcsönhatásba a fertőzött sejtekkel, ehelyett, a makrofágokat stimulálják, hogy azok hatékonyabban semmisítsék meg az intracelluláris patogéneket. Továbbá, a helper T sejtek segítik a B és citotoxikus sejteket a mikrobiális antigénekre való hatékony reagálásban. A helper sejtek is a patogén mikroorganizmusból származó peptideket ismer fel, az azt bemutató APC felszínén, de nem az MHC-II fehérjéhez kapcsoltan. Azonban, mind a peptid forrása, mind az MHC-t megtaláló útvonal különbözik az előző rendszertől. Míg az MHC-I rendszer esetében az idegen peptid a citoplazmában szintetizált fehérjéből származik, addig az MHC-II rendszer esetében a forrás az endoszóma. A sejtbe való bejutás után, a sejt vagy azonnal darabjaira szedi a behatolót, vagy a mikroba az endoszómában szaporodik. A peptid fragmensek nem kerülnek be az ER-be, hogy találkozzanak az MHC molekulákkal, hanem az MHC-II proteinek szállítódnak az endoszómába, ahol kapcsolódnak az idegen peptidekkel, majd együtt vándorolnak a sejtfelszínre. Az MHC-II protein peptid-kötő régiója könnyen aspecifikus kapcsolatokat létesíthet pl. saját peptid szakaszokkal, s így eltömődhet. Ezt a nemkívánatos eseményt hivatott megakadályozni egy speciális polipeptid, az ún. invariáns lánc, amely az újonnan szintetizálódott MHC-II heterodimerhez kapcsolódik az ER-ben. Az invariáns lánc nem csupán elfedi a peptid kötő régiót, hanem a transz-golgi hálózatból a kései endoszómákba irányítja az MHC-II molekulákat, ahol egy proteáz elhasítja a polipeptidet, s csak egy kis fragmens marad ideiglenesen az MHC-II protein peptid-kötő régiójában. A továbbiakban ez a fragmens kicserélődik az idegen peptidre, majd az MHC-peptid komplex a sejtfelszínre szállítódik, ahol a helper sejtek, specifikus TCR-e segítségével, felismeri azt. 5 Kereszt prezentáció A két MHC rendszer elkülönülése nem abszolút. A dendritikus sejteknek pl. képeseknek kell lenniük a citotoxikus T sejtek aktiválására, hogy azok elpusztítsák a fertőzött sejteket, abban az esetben is, amikor a vírus magát a helper sejtet nem fertőzte meg. Ezt a feladatot a dendritikus sejtek az ún. kereszt-prezentációval érik el, melynek során a fagocitált vírus fragmensek egy részét aktívan a fagoszómával a citoplazmába juttatják, ahol azok a proteaszómában lebontódnak, majd az ER szállítódnak, ahol az MHC-I molekulákkal való kapcsolódást követően a sejtfelszínre kerülnek (ez a tipikus MHC-I útvonal). A dendritikus sejtekben való kereszt-prezentáció nem csak az idegen antigének ellen aktivizálja a citotoxikus T limfocitákat, hanem a ráksejtek tumor antigénjei és az idegen szerv transzplantátumok MHC proteinjei ellen is. Mindkét MHC protein zömében saját antigéneket mutat be a felszínén, pl. a 10 5 től nagyobb számú sejtfelszíni MHC-II molekulák csak egy kis töredéke mutat be idegen peptidet. Akár egyetlen idegen peptid-mhc komplex jelenléte egy dendritikus sejt felszínén elegendő lehet egy helper T sejt aktivációjára. DIA 13 A citotoxikus és helper T sejtek szelekciója A citotoxikus és helper T limfociták egy kétlépéses szelekciós folyamat révén válogatódnak ki. (1) A tímuszban, pozitív szelekció során azok az éretlen T sejtek (timociták), amelyek képesek egy APC által bemutatott saját MHC-idegen peptid komplexet felismerni (a saját MHC-t nem túl nagy affinitással), de érzéketlenek a saját antigénekre, túlélnek és differenciálódnak, míg azok a sejtek, amelyek vagy, - valamilyen ok miatt,- nem termelnek TCR-eket,

6 vagy nem ismerik fel a saját MHC-t, az apoptózis útjára lép. Csakúgy, mint azok a sejtek, amelyek erős affinitással rendelkeznek a saját antitestekre. A tímuszban azok a sejtek, amelyek TCR-e MHC-I proteint ismer fel, citotoxikus T sejtekké válnak, míg az MHC-II-t felismerő sejtek helper vagy szabályozó T sejtek lesznek. A differenciáció előtt a sejtek mind CD4-et, mind CD8-at kifejeznek, később az előbbi sejtekben eltűnik CD8, az utóbbiakban a CD4 ko-receptor. (2) A szelekció második lépése a perifériás nyirokszervekben történik. Itt az idegen peptiddel erős kölcsönhatást kialakító TCR-el rendelkező sejtek szaporodnak el. Az MHC variabilitás evolúciós értelme Mi lehet az oka annak, hogy az MHC gének populációs szintű variabilitása jóval nagyobb az egyéb gének változékonyságánál? A kórokozókra erős szelekciós nyomás hat, antigénjeik olyan megváltoztatására, hogy azt ne ismerje fel a gazda MHC rendszere. Mivel, szemben az antitestekkel, az MHC variabilitása egy egyénen belül alacsony, egy populációs szintű változékonyság hatékony ellenszere lehet a folyamatosan megújuló patogének elleni küzdelemben. Az új (megváltozott antigéneket kifejező) kórokozók egyrészt nehezebben tudnak terjedni, ha a populációban az egyedek egy része védett ellenük, másrészt, egy faj populációs szinten is küzd az új kórokozóval, mégpedig úgy, hogy a populáció genetikai összetétele (gene pool) is megváltozik (nagyobb lesz a hatékonyabb MHC-t kódoló gének aránya). HELPER T SEJTEK ÉS LIMFOCITA AKTIVÁCIÓ A helper T sejtek az adaptív immunrendszer legfontosabb T sejtjei, mivel szükségesek szinte minden adaptív immunválaszhoz. Ők aktiválják a B sejteket, hogy antitesteket termeljenek, a makrofágokat, hogy semmisítsék meg a kórokozót, a citotoxikus T sejteket, hogy apoptózisra késztessék a fertőzött sejteket, és a dendritikus sejteket, hogy hatékonyabban aktiválják a naiv citotoxikus T sejteket. Az AIDS páciensek esete azt mutatja, hogy helper T sejtek nélkül nem tudjuk megvédeni magunkat még az egyébként ártalmatlan kórokozókkal szemben sem. A helper sejteket is aktiválni kell azonban ahhoz, hogy effektor sejtekké váljanak. A naiv helper sejtek a dendritikus sejtek felszínén aktiválódnak, a dendritikus sejtek maguk pedig az öröklött immunrendszer patogének általi mozgósítása során aktiválódnak. 6