Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétél kard

Átírás

1

2 Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétél kard

3 Az immunrendszer els dleges feladata: a gazdaszervezet védelme a fert zések/tumorok ellen A betegséget/szöveti károsodást maga az immunválasz okozza: túlérzékenységi reakciók autoimmun reakciók

4 Túlérzékenységi reakciók

5

6 I-es vagy azonnali típusú túlérzékenység allergiás reakció

7 Az allergiás reakció tünetei

8 Allergiás asztma nehéz, sípoló légzés Bronchus keresztmetszete fokozott nyomás kilégzéskor nyák izom összehúzódás

9 Allergia - túlérzékenység (atopia) az immunrendszer túlzott reakciója nem-fert z, nem-invazív, ártalmatlan anyagokkal szemben Gyakori formái:- szénanátha - étel-allergia - bronchiális asztma - anafilaxis Csak az adott anyaggal (allergénnel) már immunológiailag szenzitívvé vált egyénekben alakul ki. Az iparilag fejlettebb országok lakosságának 20-25%-a érintett

10 Fordított kapcsolat gyakori fert z betegségek és különböz immun-betegségek el fordulása között az 1950 és 2000 közötti id szakban Bach, J.-F. N Engl J Med 2002;347:

11 Allergia von Pirquet Atopia atopic individuals have a peculiar capacity to become sensitive to certain proteins to which their environment expose them

12 Az allergiás reakciót szérum-faktor közvetíti Dr.Küstner halra allergiás Dr.Prausnitz nem allergiás t kehal Szérum injekció szérum faktor: reagin Ishizaka: IgE Allergiás reakció a szérum befecskendezése helyén

13 18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép

14 Az allergiás hajlam örökl dik Egyik szül allergiás: 20-25% mindkét szül allergiás: 45-50% allergiás az esély, hogy az utódok is allergiában szenvednek allergiás allergiás

15

16 18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép

17 Allergének - túlérzékenységi reakciót kiváltó antigének

18 Házipor-atka Pázsitfüvek Allergének Pollenek Mogyoró Parlagf Állati sz rök

19 Ara nyv ess z

20

21 Állati vagy növényi fehérjék kis peptid-szakaszai ellen irányul az allergiás reakció sz rszál fehérjelánc peptid

22 Az allergének elnevezése a növény vagy állat latin taxonómiai neve alapján Dermatophagoides pteronyssinus Der p Canis familiaris Can f Felis domesticus Fel d Ambrosia elatior Amb e etc. Rövidítés +. I,..II, III, etc. pl. Der p I

23 A házipor-atka allergénjei Dermatophagoides pteronyssinus Der p allergén Mw Biokémiai jellemz Spec.IgE (betegek %-a) Der pi 30 kda cisztein proteináz 90% Der pii 14 kda? 90% Der piii 30 kda szerin proteináz 90% Der pvi 60 kda amiláz 25% Der pv 14 kda? 55% Der pvi 25 kda szerin proteináz 41% Der pvii 22 kda? 53% Der pviii 26 kda glutation transzferáz Der px 28 kda szerin proteináz 90%

24 Az enzim aktivitású allergének segítik az epitél-rétegen való átjutást házipor atka Der p1 A légutak zárt epitéliuma A Der p1 hasítja az okkludint A Der p t felveszik az antigénbemutató sejtek, kialakul az immunválasz A Der p -specifikus ellenynyag a hízósejtekhez köt dik Janeway - Immunobiology

25 Parlagf Ambrosia artemisiifolia F antigének: Amb a I Amb a II

26 Parlagf Ambrosia artemisiifolia Parlagf pollen évig csíraképes Parlagf virágzat

27 Parlagf -pollen: görögdinnye, sárgadinnye, cukkini, uborka, tökfélék, kamilla, banán, napraforgómag

28 Allergének kereszt-reakciói Nagyfokú hasonlóság az allergiás reakciót els dlegesen kiváltó pollen-antigén és biz. étel fehérje-antigén között; az étel is allergizál pollen-eredet fehéje det. specifikus ellenanyag ételeredet fehérje det. kereszt-reakció, keresztreagáló antitestek

29 Kereszt-reakciók Nyírfa-pollen: alma, sárgarépa, körte, dió, szilva Utif -pollen: dinnye, paradicsom, narancs

30 Latex-allergia - keresztreakció ételekkel avocado paradicsom gumikeszty banán kiwi

31 Különböz módon kezelt tonhal kivonat fehérje-profilja Más-más allergia-kelt hatás (más determinánsok tárulnak fel) - nem mindegy, hogyan preparáljuk a különböz fehérjéket (in vivo, in vitro)

32 Hisztamint tartalmazó vagy hisztamint felszabadító élelmiszerek - halak: tonhal, szardínia, szardella, füstölt hering, ikra, - érett sajtok: ementáli, camembert, rokfort, stilton, gouda, cheddar, minden penészes és füstölt sajt, - húsfélék: érlelt kolbász, sonka, szalámi, füstölt hús, sertéshús, - zöldségek, gyümölcsök: spenót, borsó, lencse, bab, savanyú káposzta, paradicsom, ketchup, eper, papaya, ananász, szója, mák, mogyoró, mogyorókrém, - alkoholok: vörösbor, fehérbor, pezsg, sör, - egyéb: tojásfehérje, csokoládé, fahéj, söréleszt

33 Az allergiás reakció kialakulásának mechanizmusa

34 Az allergiás reakció kialakulása I. 1. A szervezet érzékenyítése IgE-köt receptorok allergén allergénspecifikus IgE hízósejt, bazofil granulocita

35 Az allergiás reakció kialakulása II. 2. A hízósejtek aktiválása Mediátorok: hisztamin, enzimek, stb. Allergiás tünetek: köhögés tüsszögés sípoló légzés b rpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.

36 18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. szenzibilizáció Th2 polarizáció allergén-specifikus IgE termelése, hízósejtek, bazolfilek szenzibilizálása

37 18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. Hízósejt aktiváció, allergiás tünetek Hízósejtaktiváció Mediátorok felszabadítása Allergiás tünetek kialakulása

38 Az allergiás reakciók kulcsszerepl i: az effektor-sejtek: a hízósejtek és a bazofil granulociták az allergén-specifikus IgE

39 A hízósejtek és a bazofil leukociták központi szerepe az allergiás reakciók kialakulásában

40 3.3. ábra Hemopoézis

41 Paul Ehrlich és rajza a hízósejtek megjelenésér l különböz szövetekben masztocita elnevezés Nobel-díj 1908.

42 3.18. ábra Hízósejtek szerepe immunfolyamatokban - si sejttípus; minden vérkeringéssel rendelkez fajban jelen vannak - vér- és nyirokerek, idegek körül, mukózában, epitélben találhatók - hosszú élet ek, - számos nagy, elektrodenz granulumot tartalmaznak

43 Az allergiás reakciók effektor sejtjei: hízósejtek és bazofilek Degranuláció: ált. szublitikus folyamat

44

45 18.6. ábra A hízósejt-aktiváció hatása különböz szövetekben

46 Az eozinofil granulociták szerepe az allergiás reakció kés i fázisában

47 Az allergiás reakció kés i fázisában: eozinofil granulociták - nem-osztódó, csontvel -eredet sejtek - gyulladásban vesznek részt (asztma, allergia, parazitás fert zések eozinofília) - gyulladáskor vérb l a szövetekbe vándorolnak (adhéziós molekulák, kemokinek, IL-5) Membránból felszabaduló lipid-mediátorok (LTC4, PAF, PGE2 etc) MBP (major basic protein) - parazitára toxikus, - bronchus-összehúzódás, bazofil-akt.

48

49 Izotípus-váltás, allergén-specifikus IgE-termelés

50 Izotípus-váltás: - csak az Ig konstans (Fc)-régiója változik, - az ellenanyag-molekula specificitása ugyanaz marad IL-4, IL-13 allergén-specifikus IgE IL-4 IL-13 B sejt

51

52 IgE-köt Fc-receptorok: Fc RI, Fc RII

53 4.19. ábra IgE-t köt Fc-receptorok (Fc R) szerkezete -hízósejtek, -bazofil gran. -allergiás reakciók - Langerhans sejtek - makrofágok - antigénfelvétel /bemutatás - B limfociták - eoz.gr., makrofágok -ellenanyagtermelés szabályozása, - paraziták elleni védelem

54 A nagy affinitású IgE receptor: Fc RI-komplex

55 18.4. ábra IgE köt dése az Fc RI-hez; a jelátvitel els lépései MIRR-család BCR TCR Fc RI

56 18.5. ábra Hízósejtek Fc RI-közvetített aktiválása Receptor keresztkötés

57 Allergia kimutatása

58 Az allergia diagnózisa: - a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, -b rpróbával

59 Allergia diagnózisa: - a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, -b rpróbával Alkalmazott - in vitro - biológiai tesztek: - allergén-specifikus IgE mérése szérumból - mediátorok kimutatása testfolyadékból: - hisztamin -triptáz - aktivációs markerek a sejtmembránban: CD45, CD63 Probléma: Nem alkalmazhatók könnyen rutin-vizsgálatokhoz: - nem mindegyik egyszer -id igényesek - drágák - a klinikai gyakorlatban nem standardizált

60 In vivo allergia-teszt Passzív b r anafilaxis teszt PCA Passive Cutaneous Anaphylaxis prick -teszt b rpróba - házipor-atka, -f félék, -etc. Provokációs teszt

61 Allergiás reakciók - lehetséges terápiák

62 Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai ábra szteroidok - a kialakuló gyulladás gátlása allergén-mentes környezet Na-kromogliát spray anti-hisztamin

63 IgE Fc RI kölcsönhatás gátlása Monoklonális ellenanyag-terápia Anti-human IgE OMALIZUMAB Rekombináns, humanizált monoklonális ellenanyag (5% egér, 95% humán Ig-szekvencia) Nem vált ki immunválaszt!

64 Hiposzenzibilizáció IgE helyett IgG IgE FceRI allergén immunizálás Y IgG hízósejt aktiválás nem alakul ki allergiás reakció

65 Parlagf allergén-kivonattal történ hiposzenzibilitzáció eredménye

66 Th1 Th2 paradigma T reg sejtek

67 Az allergia kialakulásában a Th2 irányú eltolódásnak dönt szerepe van Th2 eredet citokinek és szerepük: IL-4 izotípus-váltás, IgE-szintézis fokozása IL-5 eozinofilek szaporodása, differenciálódása IL-9 hízósejtek differenciálódása IL-13 izotípus-váltás, nyák-termelés fokozása

68 Mi okozza a Th2 irányba történ eltolódást? Számos lehet ség adódik: - az allergén sajátságai okozzák nem okoznak gyulladást - az allergén felvételében résztvev receptorok döntik el - az antigén-prezentáció körülményei, az antigén-bemutató sejtek (APC) meghatározók (IgE-Fc RI LC, DC, mo/mf) - gének átírása, transzkripciós faktorok befolyásolják: Th1 Th2 - citokin-környezet szerepe: Th1 Th2 - Treg sejtek funkciója -etc.

69 A j v : testre-szabott terápia??

70 allergén -microarray pro -filaktikus vakcináció R e k o m b i n á n s a l l e r g é n e k oligoszenzitizált betegek poliszenzitizált betegek immunterápia hypoallergén származékokkal tüneti kezelés lehetséges R.Valenta

71 16.3. ábra A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása

72 Stressz- CRHneuropeptidhízósejt kapcsolat szerepe b rbetegség pathogenezisében CRH-receptorok a b rben neuropeptidek Rita Levi-Montalcini NGF 1986 Mast cells synthesize, store and release NGF PNAS, 1994