Immunológia október 3. Erdei Anna

Átírás

1 Immunológia október 3. Erdei Anna

2 Orvosi Nobel-díj James Allison CTLA-4 gátlás megszüntetése antitesttel, a citotoxikus T-sejt tumor-pusztító aktivitásának felszbadítása Honjo Tasaku PD-1 gátlás megszüntetése antitesttel, a citotoxikus T-sejt tumor-pusztító aktivitásának felszbadítása A daganat-ellenes immunterápia, a negatív szabályozás gátlásán alapuló ellenanyag-terápia kifejlesztéséért.

3 Fiziológiás immunválasz során: a PD-1 és PDL1 közötti kölcsönhatás gátolja a T-sejt aktivitását, így az nem pusztítja el a daganatsejtet Tumor terápiában (pl. melanoma): a gátlás kialakulását gátolják pl. anti PD-1 ellenanyaggal. Ennek eredményeként az aktivált T-sejt felszabadul a gátlás alól, és elpusztítja a daganatsejtet aktivált citotixikus T-sejt Aktivált citotixikus T-sejt gátlás PD-1 PD-L1 V TCR MHCII + tumor-ag Anti-PD1 a gátlás gátlása PD-1 PD-L1 V TCR MHCII + tumor-ag Daganatsejt Daganatsejt

4 Túlérzékenységi - allergiás - reakciók A tankönyben ( Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE

5 Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétélű kard I m m u n p a t o l ó g i a

6 Az allergiás reakció tünetei

7 Allergiás asztma nehéz, sípoló légzés Bronchus keresztmetszete fokozott nyomás kilégzéskor nyák izom összehúzódás

8 Túlérzékenységi reakciók

9

10 I-es vagy azonnali típusú túlérzékenység allergiás reakció

11 Allergia - túlérzékenység (atopia) az immunrendszer túlzott reakciója nem-fertőző, nem-invazív, ártalmatlan anyagokra Gyakori formái:- szénanátha - étel-allergia - bronchiális asztma - anafilaxis Csak az adott anyaggal (allergénnel) már immunológiailag szenzitívvé vált egyénekben alakul ki. Az iparilag fejlettebb országok lakosságának 20-25%-a érintett

12 Az allergiás reakciót szérum-faktor közvetíti Dr.Küstner halra allergiás Dr.Prausnitz nem allergiás tőkehal Szérum injekció szérum faktor: reagin Ishizaka: IgE Allergiás reakció a szérum befecskendezése helyén

13 18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép

14 Az allergiás hajlam öröklődik Egyik szülő allergiás: 20-25% mindkét szülő allergiás: 45-50% az esély, hogy az utódok is allergiában szenvednek allergiás allergiás allergiás

15 18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép

16 Allergének - túlérzékenységi reakciót kiváltó antigének. Nem-fertőző, nem-invazív, ártalmatlan Anyagok.

17 Allergének Házipor-atka Pollenek Mogyoró Parlagfű Pázsitfüvek Állati szőrök

18

19 Állati vagy növényi fehérjék kis peptid-szakaszai ellen irányul az allergiás reakció szőrszál fehérjelánc peptid

20 Az allergének elnevezése a növény vagy állat latin taxonómiai neve alapján Dermatophagoides pteronyssinus Der p Canis familiaris Can f Felis domesticus Fel d Ambrosia elatior Amb e etc. Rövidítés +. I,..II, III, etc. pl. Der p I

21 A házipor-atka allergénjei Dermatophagoides pteronyssinus Der p allergén Mw Biokémiai jellemző Spec.IgE (betegek %-a) Der pi 30 kda cisztein proteináz 90% Der pii 14 kda? 90% Der piii 30 kda szerin proteináz 90% Der pvi 60 kda amiláz 25% Der pv 14 kda? 55% Der pvi 25 kda szerin proteináz 41% Der pvii 22 kda? 53% Der pviii 26 kda glutation transzferáz Der px 28 kda szerin proteináz 90%

22 Az enzim aktivitású allergének segítik az epitél-rétegen való átjutást házipor atka Der p1 A légutak zárt epitéliuma A Der p1 hasítja az okkludint A Der p t felveszik az antigénbemutató sejtek, kialakul az immunválasz A Der p -specifikus ellenaynyag a hízósejtekhez kötődik Janeway - Immunobiology

23 Parlagfű Ambrosia artemisiifolia Fő antigének: Amb a I Amb a II A növény levelei jellegzetesen szeldelt formájúak, színük sötétzöld, fonákjuk szürkészöld. A színén és a fonákján is sűrűn szőrözöttek, a fonákon található szőrzet hosszabb a színen levőknél.

24

25 Parlagfű Ambrosia artemisiifolia Parlagfűpollen évig csíraképes Parlagfű virágzat

26 Ara ny ve ssz ő

27 Az allergiás reakció kialakulásának mechanizmusa

28 Az allergiás reakciók kulcsszereplői: az effektor-sejtek: a hízósejtek és a bazofil granulociták az allergén-specifikus IgE

29 3.3. ábra Hemopoézis

30 ábra Citokinek részvétele a nehézlánc izotípusváltásának létrejöttében

31 1. A szervezet érzékenyítése Az allergiás reakció kialakulása I. allergén allergénspecifikus IgE hízósejt, bazofil granulocita IgE-kötő receptorok

32 2. A hízósejtek aktiválása Az allergiás reakció kialakulása II. Mediátorok: hisztamin, enzimek, stb. Allergiás tünetek: köhögés tüsszögés sípoló légzés bőrpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.

33 Az allergiás reakciók effektor sejtjei: hízósejtek és bazofil granulociták

34 18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. szenzibilizáció Th2 polarizáció allergén-specifikus IgE termelése, hízósejtek, bazolfilek szenzibilizálása

35 18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. Hízósejt aktiváció, allergiás tünetek Hízósejtaktiváció Mediátorok felszabadítása Allergiás tünetek kialakulása

36 18.6. ábra A hízósejt-aktiváció hatása különböző szövetekben

37 Az allergia kiterjedése Eredetileg pl. virágpollen által kiváltott allergiás reakciót később étel-eredetű allergén is előidézhet A háttérben: immunológiai keresztreakció

38 Y Y Immunológiai kereszt-reakciók pollenfehérje állati fehérje IgE hasonló molekuláris szerkezet - az egyik ellen termelődött ellenanyag felismeri a másikat is, és reakciót indít ellen az allergia kiterjedése

39 Kereszt-reakciók Parlagfű-pollen: görögdinnye, sárgadinnye, cukkini, uborka, tökfélék, kamilla, banán, napraforgómag

40 Kereszt-reakciók Nyírfa-pollen: alma, sárgarépa, körte, dió, szilva Utifű-pollen: dinnye, paradicsom, narancs

41 Latex-allergia - keresztreakció ételekkel avocado paradicsom gumikesztyű Hasonló fehérje-szerkezet banán kiwi

42 Az allergia kimutatása

43 Allergia diagnózisa: - a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, - bőrpróbával Alkalmazott - in vitro - biológiai tesztek: - allergén-specifikus IgE mérése szérumból - mediátorok kimutatása testfolyadékból: - hisztamin - triptáz - aktivációs markerek a sejtmembránban: CD45, CD63 Probléma: Nem alkalmazhatók könnyen rutin-vizsgálatokhoz: - nem mindegyik egyszerű - időigényesek - drágák - a klinikai gyakorlatban nem standardizált

44 In vivo allergia-teszt Passzív bőr anafilaxis teszt PCA Passive Cutaneous Anaphylaxis prick -teszt bőrpróba - házipor-atka, - fűfélék, - etc. Provokációs teszt

45 Allergiás reakciók lehetséges terápiái

46 Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai ábra szteroidok - a kialakuló gyulladás gátlása allergén-mentes környezet Na-kromogliát spray anti-hisztamin

47 Hiposzenzibilizáció IgE helyett IgG IgE Fc RI allergén Immunizálás növekvő allergén-mennyiséggel Y IgG hízósejt aktiválás nem alakul ki allergiás reakció

48 Parlagfű allergén-kivonattal történő hiposzenzibilitzáció eredménye

49

50 18.8. ábra A II-es típusú, ellenanyag-közvetített túlérzékenységi reakciók mechanizmusa Sejtfelszíni ag-hez kötődő ea váltja ki komplementaktiválás (az ag lehet sejtmembránkomponens, vagy pl. gyógyszer-bomlástermék is)

51 Transzfúziós reakció inkompatibilis vér átömlesztése váltja ki Intravaszkuláris hemolízis komplement-mediált vvs lízis - lázas állapot, hemoglobin a vizeletben Vércsoport antigének: A, B, AB és O Antitestek (ált. IgM izotípusúak): anti-a anti-b anti- AB Karl Landsteiner (1901.) Az ellenanyagok termelését a normál bélflóra baktériumai váltják ki - hasonló epitopok A vérátömlesztés alapszabályai 0 + : mindenkinek adhat AB + : mindenkitől kaphat A + : A + -tól és 0-tól kaphat B + : B + -tól és 0-tól kaphat

52 Első terhesség: ábra Újszülöttek hemolitikus betegségének kialakulása (Rh- anyában Rh+ apától származó magzat fejlődik) Második terhesség: RhD antigén (Macacus rhesus vérében mutatták ki először) Megelőzhető - Rh-profilaxis az első Rh+ magzat megszületése után a veszélyeztetett anya szervezetébe juttatott anti-rhd ellenanyaggal az Rh+ vvs eliminálása

53 ábra Auto-antitestek által kiváltott II-es típusú reakció Acetilkolin receptor (AchR) ellenes antitest: gátolja az idegsejt izomsejt kapcsolatot Myasthenia gravis

54 ábra Auto-antitestek által kiváltott II-es típusú reakció Thyreoidea stimuláló hormon (TSH) receptor ellenes antitest: pajzsmirigy túltengést válthat ki Basedow kór

55

56 ábra Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata III-as típusú reakció Az immunkomplexek (IC) aktiválják a komplementrendszert, a neutrofil és bazofil granulocitákat és a trombocitákat Az érfal permeabilitása nő, frusztrált fagocitózis, szövetek roncsolása

57 III. Típusú túlérzékenységi reakció szisztémás lupusz eritematózuszban (SLE) szenvedő beteg esetében Immunkomplexek lerakódása SLE beteg bőrében ( betegek 30-40%-a) Pillangó ("butterfly ) pír az arcon Súlyos gyulladás SLE beteg felső dermiszében. A bazális réteg vakuolizálódik és szétesik, a pírt okozó purpura vörösvérsejteket tartalmaz. 57 Nature Reviews Rheumatology 5, (May 2009)

58

59 Robert Koch megfigyelése: ha Mycobacterium tuberculosis-szal fertőzött emberek bőrébe baktérium-eredetű fehérje-származékot (PPD purified protein derivative) juttatnak, akkor helyi reakció (gyulladás) alakul ki. tuberkulin-reakció, tuberkulin-próba

60 Tuberkulin / Mantoux próba (Mycobacterium tuberculosis fertőzést mutat ki) Tű beszúrása Ag bevitele Mycobacterium fehérje Negatív reakció Pozitív reakció Pozitív eredményt kaphatunk azoknál, akik BCG oltásban részesültek (Calmette Guerin bacillus). Pozitívitásnál a többedik próba egyre súlyosabb reakciót ad.

61 Diagnosztikai teszt: Patch teszt Epicutan teszt Allergénnel átitatott tapaszt ragasztanak a beteg bőrére, amit 48 óra múlva levesznek, a leolvasást megismétlik 96 óra (4. nap-6. nap) múlva is.

62 Kontakt dermatitiszt (IV-es típusú túlérzékenységi reakció) kiváltó gyakori fémek/szerek Szer Nikkel Króm Formaldehid Kloroizotiazolinon Merkaptobenzotiazol Tiurám Előfordulás Fülbevaló, ékszerek, ruhacsat, pénzérme, háztartási eszközök Bőrkészítmények, gyufafej, cement Konzerválószerek, kozmetikumok, öblítőszerek, cigaretta Krémek, oldatok konzerválószere Gumianyagok (cipő, kesztyű), katéter Festékek, szappanok fungicid (gomabölő) komponense, hajfesték, ruhafesték, zokni, harisnya DTH delayed Type Hypressensitivity= Késői típusú hiperszenzitivitás Kb. 12 óra mert Th1 sejtek vesznek benne részt

63 Ni által indukált kontakt dermatitis Cr által indukált kontakt dermatitis

64

65 Kontakt szenzitizáló anyagot tartalmazó növények Poison ivy Mérgező borostyán v. Mérges szömörce Anacardiaceae (család), Toxicodendron (genus) Toxicodendron radicans vagy Rhus toxicodendron

66 Kontakt szenzitizálás hatására Catechol gyűrűs lipidek (Urushiolok): Catechol (reaktív haptén) Bőr fehérjéi R = (CH 2 ) 14 CH 3 vagy R = (CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 5 CH 3 vagy R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CH(CH 2 ) 2 CH 3 v. R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CHCH=CHCH 3 v. R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CHCH 2 CH=CH 2 stb. Catechol bőrfehérjékhez kötve 7-10 nap 1-2 nap Primer szenzitizáció Szenzitizált T sejtek keletkezése és memóriasejtek kialakulása Második találkozás T memóriasejtek gyors aktivációja Gyulladásos reakció és dermatitis

67 Gyógyszer-érzékenység: általában I-es és II-es típusú reakció, de Pl. különböző hatóanyagok vvs-hez adszorbeálódnak (haptén-hordozó komplex) - ellenanyag termelődik, -vvs-hez kötődik, komplementet aktivál, - lízis, anémia, etc. Penicillin mind a 4 típusú reakciót kiválthatja Reakci ó-típus ellenanyag vagy limfocita Klinikai tünetek I IgE Csalánkiütés, Szisztémiás anafilaxis II IgM, IgG Hemolitikus anémia III IgG Szérum-betegség, Glomerulo-nefritisz IV T dth sejtek Kontakt dermatitisz