A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

Átírás

1 A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A TM vizsgálatok alapkérdései A vizsgálatok célja, információértéke? Az alkalmazás területei? Hogyan válasszuk ki az alkalmazott paramétert? Hogyan validáljuk a vizsgálati eredményeket? Új paraméterek bevezetésének kritériumai? A vizsgálatokat végzı laboratórium hatékony vezetése? 1

2 Onkológiai beteg gyógyítási és túlélési esélyeit alapvetıen befolyásoló tényezık Korai felismerés Biokémiai jellemzık: proliferáció, inváziós képesség, Patológia, labordiagnosztika metasztázis képzıdés potenciálja Hatékony egyéni terápia Új rákos megbetegedések Magyarországon 2005 Összes megbetegedés Férfiak Nık (50,4%) (49,6%) 2

3 Malignus megbetegedések gyakorisága és megoszlása kor és nem szerint Magyarországon Férfiak Korosztály (év) 0-14 Létszám Új megbetegedés/év 176 Gyakoriság/ fı év felett Nık év felett

4 Magyarországon elvégzett tumor marker vizsgálatok számának változása Év Vizsgálat szám/ év Emelkedés (%) - 3, Paraméterek PSA CEA CA 19-9 CA 15-3 CA 125 AFP hcg fpsa ß-2-mikroglob. TPA NSE S-100 A TM paraméterek vizsgálati száma és %-os aránya 2006-ban Vizsgálati szám/ év %

5 A tumor markerek biokémiai alapjai A rák kifejlıdésének stádiumai, amelyek TM-t produkálnak sejtspecifikus emelkedett koncentráció normális sejt mutációk ektópiás és carcinoembryonális fehérjék jóindulatú tumor mutációk malignus sejt 5

6 A proliferáció és a dedifferenciálódás hatása a képzıdı tumor marker típusokra Rákos sejt (A növekedés szabályozásának elvesztése) Gyors sejtproliferáció A normál molekulák emelkedett proliferációja Dedifferenciálódás Karcinoembrionális proteinek, Ektop markerek A tumorsejt lehetséges változásai, amelyekbıl a TM anyagok származnak Változó sejtfelszíni enzimek Onkofetális antigének és más tumor asszociált antigének, izoenzimek kiválasztása Új antigének Változó phagocytosis Csökkent intracellularis kommunikáció és növekedési kontaktgátlás Szintézis és a Sejtmag változása Antigének vesztése Módosult glikoproteinek (gangliozidok) Változó permeabilitás Glikoproteinek módosulása vagy vesztése Változó transzport folyamatok Változó adhézió és kontaktgátlás 6

7 Malignus sejtek Gén/kromos zóma mutáció Specifikus rizikó gének Mutált fehérjék Onkogén termékek Szöveti enzimek TM típus Speifikus immunválasz Sejtmag receptorok Inflammációs válasz Citoplazma antigének Szekretált antigének Sejtfelszíni antigének Fetális antigének Hormon válasz Genetikai mutáció okozta malignus transzformáció Kémiai szignál Kis tumor Kapillárisok kialakulása Keringési rendszer 7

8 A rosszindulatú daganat kialakulásának detektálása Tumor marker detektálási küszöb Klinikailag kimutatható tumor Tumor növekedés Tumor tömeg 1µg Tumor sejtek 10³ 1mg 1g g 1kg Lead time 8

9 Daganatnöveked vekedés Daganat Tumorsize méret mass cells tömeg sejtszám 10kg kg Embrionális heredaganatok Embryonal testescancer Melanoma malignum Malignt melanom Lungcancer (SCLC) Lungcancer (SCC) Tüdırák (SCLC) Tüdırák (SCC) Emlırák Breast cancer Vastagbél rák Colon cancer Letális Lethal 1g 10 9 Coloncancer Malignt melanom Malignt melanom Diagnózis Diagnostic 1m g µg ng Time years Idı (év) A tumor markerek szérum koncentrációját meghatározó tényezık Tumor tömege és kiterjedtsége TM szintézis TM szekréció Tumor kapcsolata a keringéssel TM katabolizmus (vese, máj funkció, stb.) 9

10 Keringı tumor markerek Tumor asszociált antigének Hormonok és alegységeik Enzimek, izoenzimek Speciális szérumproteinek Metabolitok A tumor markerek laboratóriumi meghatározása 10

11 TM diagnosztika fejlıdése Specificitás Jelölés Analízis idı Módszerek Minıségbiztosítás Paraméterszám: Alkalmazási terület: Fajlagos vizsgálati költség: Vizsgálati szám RIA 1-2 nap követés US$ 80-as évek Anti-szérum Poliklonális antitestek Heterogén-manuális rendszerek 5-10 millió/év Immunkémiai vizsg.: 1-2% Monoklonális antitestek Alternatív módszerek (pl. LIA) 1-2 óra Standardizált automata igen Korai felismerés (PSA) Diagnózis, követés 3-5 US$ 90-es évek millió/év Immunkémiai vizsg.: 25% Analitika Korszerő, gyors, automatizált immunkémiai módszerek Intra-assay szórás < 5% Inter-assay szórás < 10% Belsı és külsı minıség-ellenırzés Külsı kontroll anyagok (normál, határérték, extrém magas koncentrációk) Standardizáció, módszerek összevethetısége (AFP, hcg, CEA, PSA nemzetközi standard anyagok) 11