Fejezetek a klinikai onkológiából

Átírás

1 Fejezetek a klinikai onkológiából Előadás jegyzet Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Onkoterápiás Klinika 2012.

2 A patológiai, képalkotó és laboratóriumi diagnosztika jelentősége az onkológiában. TNM rendszer A daganatos beteg ellátásakor a teendőket elsősorban a daganat típusa, kiterjedése (stádiuma), a daganat ellátásával szerzett tapasztalatok ( natural history ), a beteg általános állapota és kívánsága, és a rendelkezésre álló terápiás lehetőségek szabják meg. Könnyen belátható tehát, hogy az aktuális onkológiai teendő a patológiai és képalkotó diagnosztika szolgáltatta információkra épül. Ezek nem kizárólag az onkológiai terápia megkezdésekor, vagyis a terápiás stratégia kidolgozásakor, hanem a terápia lefolytatása során is segítséget nyújtanak a kezelés folytatásának megerősítéséhez, vagy akár az annak felfüggesztését, megváltoztatását illető döntésben. A továbbiakban onkológiai kezelés alatt a szűk értelemben vett daganatellenes terápiákat értjük, így a gyógyszeres és sugárterápiás eljárásokat (vagyis a műtétet nem). Natural history Az egy adott daganat típus viselkedésével, kezelésével kapcsolatos általános ismeretek, tapasztalatok messzemenően meghatározzák a beteg ajánlható ellátását. Ez magába foglalja a daganat növekedési ütemét, a progresszió jellemző módját (pl. esetleg csak lokálisan invazív, vagy regionálisan nyirokrégiókon át terjed lépcsőzetesen, vagy eleve szisztémás terjedés), és terápiás érzékenységét. Vannak ugyanis olyan tumorok, melyek akár előrehaladott stádiumban is gyógyíthatóak sugárterápiával vagy gyógyszeres kezelésekkel, míg mások rendkívül rezisztensek a jelenleg elérhető onkológiai kezelésekre, így csakis a lehetséges műtéti radikalitás determinálja a kimenetelt. Egy adott szerv illetve testtájék daganatai sem egyformák: egyesek agresszívebb növekedést, terjedést mutatnak, míg mások kedvezőbb lefolyást. A daganatok heterogenitása mind etiológiailag, mind diagnosztikailag, a kórlefolyást tekintve és terápiásan is fennáll. Patológiai diagnosztika A patológusnak illetve patológiai diagnosztikának kulcsszerepe van az onkológiai ellátásban, segítő munkája alapfeltétele a jó onkológiai ellátásnak. Fontos, hogy kölcsönös, napi élő együttműködés alakuljon ki az onkológiai ellátást nyújtó szakemberek és a patológusok között. Általános szabály, hogy onkológiai kezelést csak a daganat szövettani típusának ismeretében kezdünk. Speciális esetben (a beteg rossz állapota, idős kora vagy a képalkotó vizsgálatok szerint reménytelen helyzet) a daganat pusztán cytológiai vizsgálata (mely csak arra ad választ, valóban malignus kórképpel állunk-e szemben), vagy akár még ennek mellőzése is előfordulhat. A szövettani vizsgálat lehetőséget ad a daganat kiindulási helyének és szövettani típusának tisztázására. Onkológiai szempontból fontos a differenciáltság mértékének (pl. grade vagy proliferációs markerek) megadása, hiszen sok esetben ettől függ, hogy onkológiai kezelésre szükség van, vagy nincs, máskor ennek függvényében választhatunk a különféle terápiás opciók közül. Egyes esetekben molekuláris jellemzésre is szükség van, amely történhet immunhisztokémiai vizsgálattal vagy molekuláris patológiai módszerekkel. Ennek legnagyobb jelentősége az egyénre szabott onkológiai terápia kiválasztásában van: ma számos olyan molekuláris célpont ellen rendelkezünk gyógyszerrel, mely a daganatot előidézte, vagy

3 felelős a malignus fenotípusért alapvető tehát ezek kimutatása, hiszen jelenlétük adott esetben a sikeres terápia feltételét jelenti. A patológiai vizsgálatot lehet egy a tumorból vett szövettani mintán, biopszián, vagy a műtét során eltávolított anyagon végezni. A műtéttel eltávolított anyag vizsgálata további információkkal szolgál: a szövettani típuson túlmenően megadható a daganat mérete, a tájéki nyirokcsomók állapota, vagyis a daganat lokális, regionális kiterjedése, stádiuma, továbbá, hogy az mennyire az épben lett eltávolítva (rezekciós szél). A nagyobb minta alkalmas a daganat heterogenitásának vizsgálatára (milyen szövettani részletek figyelhetők meg), érinvázió vagy perineurális terjedés vizsgálatára. Előbbi a szisztémás terjedés és szisztémás relapsus, vagyis távoli áttétképződés, utóbbi a lokális terjedés és lokális recidíva kockázat indikátora. A legtöbb esetben szükség van arra az információra, hogy a sebész által eltávolított műtéti anyag feldolgozása alapján a beavatkozás mennyiben felel meg az onkológiai szempontból elvárt, illetve technikailag szükséges radikalitásnak. Így nagy hangsúlyt kell fektetni a daganat és daganatmentes anyag viszonyának, a rezekciós szélek állapotának, az eltávolított nyirokcsomók elhelyezkedésének (amennyiben jelölve van), számának, daganatos érintettségének ismeretére. A daganatot jellemző hagyományos vagy csak újabban alkalmazott, pl. molekuláris tényezők jól beváltak a betegség jellemzésére: egyrészt előre jelezhetik a betegség kezelés nélkül tapasztalható lefolyását (prognosztikus tényezők), másrészt megjósolhatják, hogy a daganat mennyiben reagál egy gyógyszeres kezelésre (prediktív tényezők). A terápia elbírálásához valamennyi az adott daganat típusban használatos lehetséges prognosztikus és prediktív tényezőt ismerni, összesíteni kell. A daganatjellemzők, és így a prognosztikus és prediktív tényezők is változást mutatnak a daganat progressziója, illetve regressziója során. Amennyiben a daganatot nem kezeljük, többnyire dedifferenciálódás jeleit észleljük a progresszió folyamán (a proliferáció gyorsul, a grade romlik, egyes molekuláris jellemzőket elveszít a tumor). Ha azonban eredményes kezelést kap a beteg, a tumor proliferációs aktivitása csökken, a grade javul, és esetleg a molekuláris jellemzők is változhatnak. Képalkotó diagnosztika A képalkotó diagnosztika különféle módszereinek alkalmazása a daganatos betegségek valamennyi stádiumában nélkülözhetetlen a korrekt ellátás megtervezéséhez. A daganat elhelyezkedésének, kiterjedésének, stádiumának megállapításán túl olyan többlet információkat szolgáltathat, mint a daganat biológiai viselkedése, anyagcseréje, sőt, a radiomorfológiai kép egyes esetekben akár a szövettani típusra is utalhat (pl. glioblastoma multiforme CT/MR képe, egyes emlődaganatok különböző mammográfiás megjelenése stb.). Szerepük azonban nem korlátozódik a kivizsgálás, szorosan vett diagnosztika területére. A képalkotóknak nagy szerepük van a besugárzás tervezésben, a terápiás válasz korai értékelésében, néha pedig a terápia megválasztásában is segítenek. Az alábbiakban kizárólag a daganat diagnosztika válogatott szempontjairól szólunk. A mellkas vizsgálatára az egyszerű röntgen felvételnél több (és legtöbbször elégséges) információt nyújt a mellkasi CT. A has vizsgálatára legtöbbször ugyancsak CT vizsgálatot alkalmazunk (szűrővizsgálatra az ultrahang vizsgálat is megfelelő), de a máj és a kismedencei szervek állapotát érzékenyebben jelzi az MR vizsgálat. Az agy vizsgálatakor a CT-hez képest ugyancsak többlet információt nyújt az MR vizsgálat. A csontrendszer tumoros érintettségére vonatkozóan legérzékenyebben a pozitron emissziós (PET)/CT vizsgálat ad választ, de legtöbbször a csont szcintigráfia is megfelel. A PET vizsgálat leggyakrabban a

4 [ 18 F]fluorodeoxyglucose tracer-t hasznosítva a fokozott glukolytikus aktivitást mutató struktúrák, így a daganatok képi megjelenítésére alkalmas. A PET/CT, szimultán nyújt anatómiai és metabolikus információt. Mivel igen szenzitív módszernek bizonyult nyirokcsomó vagy szervi áttétek kimutatására, egyes esetekben a hagyományos képalkotó módszerekhez képest extra információt nyújt a stádium megállapításhoz. A PET/CT (az MR vizsgálatal együtt) szenzitív non-invazív módszer a gyógyszeres kezelések terápiás hatásának gyors (vagy azonnali) lemérésére, monitorozására. A képalkotó vizsgálatok-adta információ ma már nélkülözhetetlen a sugárterápia alkalmazása során. A besugárzás előtt vagy alatt végzett képalkotó vizsgálat szolgáltatta információk alkalmazása teszi lehetővé hogy megfelelő dózissal lássuk el a besugarazni kívánt térfogatokat, és lehetőleg maximálisan védjük a védendő, egészséges szöveteket. Míg régebben anatómiai testtájékokat láttunk el sugárkezeléssel kevés gondot fordítva az egészséges szervek védelmére, ma szinte kizárólag CT-alapú besugárzás-tervezést végzünk, vagyis CT szolgáltatta információra alapozzuk a besugárzandó vagy védendő struktúrák kijelölését. A CT-szeleteket közvetlenül használjuk fel a besugárzás-tervezésre, de van rá lehetőség, hogy a képi információt pontosítsuk, vagy kiegészítsük más képalkotó vizsgálat adta információval. Így van lehetőség CT és MR vagy CT és PET képi információk együttes kezelésére, fúziójára. Ezek a lehetőségek a daganat kiterjedés pontosabb megítélése mellett alkalmat adnak arra is, hogy a daganat metabolikus aktivitását is tekintetbe vegyük a dozírozás során: vagyis a daganat egyes részleteire a többi részhez képest akár emelt dózist lehet kiszolgáltatni. Endoszkópos beavatkozások Az endoszkópos beavatkozások olyan diagnosztikus eljárások, melyek segítik a diagnózist, a stádium megállapítást, és gyakran a szövettani mintavételt is szolgálják. Stádium megállapítás A szolid tumor kiterjedésének megítélése történhet klinikailag, vagyis fizikális vizsgálattal, képalkotó vizsgálatokkal, és történhet patológiai mintavétellel. Mindez vonatkozik a primer tumor nagyságának, kiterjedésének, esetleges környezetre terjedésének megítélésével, a tájéki nyirokcsomók érintettségének vizsgálatával, illetve a távoli szervek vizsgálatával, mely esetleges szervi disszemináció igazolására szolgál. A stádium megállapítás patológiai mintavétellel leggyakrabban a primer tumor és általában a tájéki nyirokcsomók eltávolítása során nyert műtéti anyag részletes patológiai feldolgozásával történik. Ritkábban van szükség a stádium megállapítást szolgáló műtét előtti (vagy műtét nélküli) cytológiai vagy szövettani mintavételre a feltételezés szerint érintett nyirokcsomókból vagy áttétre gyanús szervekből. A stádium nem csak az ellátást határozza meg, de prognózist is ad. Különösen kedvező a prognózis, amennyiben a neoadjuváns (műtét előtt alkalmazott) onkológiai kezelés hatására a stádium kedvezőbbé válik, vagyis a daganat illetve nyirokcsomó áttétei regrediálnak. Ezt a jelenséget downstaging-nek nevezzük, és kedvező prognózisra utal. Minden daganattípusnál más a stádium megállapítást szolgáló diagnosztikus vizsgálatsor, és a gyakorlatban leginkább bevált rendszer. Mindez a leghatékonyabb ellátást szolgálja. Legtöbb szolid tumor esetében a UICC és AJC által közösen elfogadott TNM rendszert alkalmazzák. Ennek megfelelően a primer tumor, a regionális nyirokcsomók állapota és esetleges távoli áttét jelenléte szerint állapítható meg a stádium klinikai (ct, cn, cm) vagy patológiai vizsgálattal (pt, pn, pm). Amennyiben korábbi ellátás után jelentkező recidív

5 tumorról van szó, mindezek r jelzést kapnak, míg amennyiben a műtét előtt onkológiai kezelés történt, y jelzést. Két másik, a gyakorlatban jól bevált rendszer a FIGO (nőgyógyászati daganatoknál, elsősorban fizikális vizsgálattal, kolposzkópos vizsgálattal, curettage-zsal, konizációval), és a Duke s rendszer (vastagbél daganatoknál). Nem használatos a TNM rendszer agydaganatoknál. Laboratóriumi diagnosztika Egyes laboratóriumi adatokra a daganatos beteg kivizsgálása során, vagy az onkológia terápia folyamán szükség lehet. Az általános kémiai paraméterek a beteg általános állapotát tükrözik, illetve esetleges disszeminációra utalhatnak. Igen nagy jelentősége van az általános paramétereknek a toxikus onkológiai kezelés (sugárterápia, kemoterápia, molekuláris célpontú kezelések) alatti követésére, hiszen érzékenyen előre jelezhetik a beteg veszélyeztetését. Tumor markerek A tumor markerek a vérben, vizeletben vagy a daganatszövetben kimutatható a daganatra specifikus anyagok (fehérjék vagy glykoproteinek). Egyes tumor markerek daganatszövetben történő kimutatása segítheti a diagnózist (elsősorban immunhisztokémiai vizsgálattal). Más tumor markerek keringő vér, esetleg vizelet koncentráció meghatározása hasznosítható a terápia hatásosságának követésére, monitorozására, sorozatméréssel. Ennek feltétele, hogy egy adott tumor marker valóban tükrözze a szervezetben lévő daganat tömegét. Nem minden esetben alkalmazható, előfordul, hogy a differenciálatlan tumorok nem expresszálnak tumor markert. A tumor marker meghatározás sok esetben bonyolult képalkotó vizsgálatot is kiválthat. A ma rendelkezésre álló tumor markerek többsége korai diagnózisra, szűrésre nem vált be, egyetlen tumor marker (a PSA a prosztata tumorok esetében) esetében felmerült, mint szűrőmódszer alkalmazása. Tumor marker alfa-foetoprotein (AFP) CA 15-3 CA 19-9 CA-125 carcinoembrionális antigen (CEA) CD34 Chromogranin HMB-45 human choriogonadotropin (HCG) inhibin neuron specifikus enolase (NSE) prosztata-specifikus antigen (PSA) S100 protein vimentin Tumor típus germinális tumor, hepatocelluláris rák emlőrák pancreas, gyomor, gastrointestinalis tumorok ovarium rák, endometrium rák, tüdőrák, emlőrák, gastrointestinalis rákok vastagbélrák, emlőrák, tüdőrák, cervix, húgyúti rákok mesenchymalis tumorok, GIST neuroendokrin tumorok melanoma, mellékvesekéreg carcinoma germinalis tumorok, choriocarcinoma sex cord stromalis tumor, mellékvesekéreg carcinoma neuroendocrine tumor, kissejtes tüdőrák prosztata rák melanoma, sarcoma, astrocytoma, GIST, sarcoma, veserák, melanoma, endometrium rák, tüdőrák Tumorválasz

6 Az onkológiai kezelések hatásfokát a daganatos elváltozások (a primer tumor vagy az áttétek) méretbeli változása jelzi. Ennek kifejezésére a következő kifejezések alkalmazhatók: 1. teljes (komplett) regresszió: valamennyi tumoros elváltozás eltűnik az eredetileg használt meghatározási módszer szerint; 2. részleges (parciális) regresszió: a daganat jelentősen megkisebbedik, de nem tűnik el teljesen; 3. lényeges változás nincs ( stabil betegség ): a daganatos elváltozás mérete lényegesen nem változik; 4. progresszió: a daganat mérete nő. A tumorválasz megítélésére számos rendszer használatos (pl. WHO, RECIST különböző verziói). Az, hogy melyiket alkalmazzuk, attól is függ, több gócú áttétes, vagy egygócú tumorról van szó. A tumorválasz megítélésének speciális esete, amikor az onkológiai kezelés után műtét történik. Ilyenkor a patológiai vizsgálat még pontosabban állapíthatja meg, hogy hogyan reagált a tumor az onkológiai terápiára. Teljes regresszióról akkor beszélhetünk, ha a tumor helyén csupán regressziós jelenségek, kötőszöveti felhalmozódás látható a normális struktúra helyén. A szövettanban ugyancsak különféle tumor regressziós grade rendszerek használatosak. Közös bennük, hogy az említett szövettani elváltozásokat értékelik.