JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZERBEN PRR JELÁTVITEL

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZERBEN PRR JELÁTVITEL"

Orsolya Bodnár
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZERBEN PRR JELÁTVITEL

3 Patogén-asszociált molekuláris mintázatok (PAMP-ok) Azokat a mikrobiális molekulákat, amelyeket a mintázatfelismerő receptorok (PRR) ismernek fel, patogénasszociált molekuláris mintázatnak (PAMP) nevezzük. Ezek: Bakteriális szénhidrátok (pl. LPS, mannóz) Nukleinsavak (pl. bakteriális vagy virális DNS vagy RNS) Bakteriális peptidek (flagellin, ax21) Peptidoglikánok Lipoteicholsav (Gram pozitív baktériumok) N-formylmethionin, lipoproteinek gombák glikánjai Endogén stressz szignálokat DAMP-nak (danger-associated molecular patterns) hívjuk, pl. húgysav

4 Endocitotikus PRR-ok Mannóz receptorok a fagocita sejteken található C-típusú lektinek, amelyek mannózban gazdag glikánokat ismernek fel: elsősorban olyan mikrobiális glikoproteineket és glikolipideket, amelyekben mannóz vagy fruktóz a terminális cukormolekula Scavenger receptorok bakteriális sejtfal komponenseket kötnek (LPS, peptidoglikánok és teicholsav), illetve stresszelt, fertőzött vagy sérült sejteket. Scavenger receptor: CD36, CD68 és SRB-1 Opszonin receptorokkal fagocita sejtek mikrobákat kötnek meg N-formil Met receptorok N-formil metionint kötnek, amely a bakteriális fehérjék első aminosava

5 Jelátvivő PRR-ok Sejtfelszíni/Extracelluláris Toll-like receptorok (TLR): TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, és TLR6 Endoszómák /fagolizoszómák felszínén található TLR: TLR3, TLR7, TLR8, és TLR9 A citoplazmában található jelátvivő PRR-ek: NOD1 és 2, CARD-tartalmú fehérjék

6 Jelátvivő PRR-ok az endoszómák /fagolizoszómák membránjában TLR-3, 7 és 8 : egy vagy kétszálú virális RNS-t köt TLR-9: nem-metilált citozin-guanin dinukleotid szekvenciákat köt (CpG DNA) A legtöbb TLR, amely virális komponenseket köt, interferonok szintézisét indítja el, amely blokkolja a vírus replikációt a fertőzött gazdasejtben

7 Toll-like receptorok (TLRok) Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel. Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane Nüsslein- Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan furcsa megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták Das ist ja toll!, ami azt jelenti: Ez nagyszerű!

8 Toll-like receptorok-mintázat felismerés TÁMOP /1/A Peptidoglikán (G+) Lipoprotein Lipoarabinomannán (Mycobaktérium) LPS (Leptospira) LPS (Porphyromonas) GPI (Trypanosoma cruzi) Yymosan (Élesztő) Kettős szálú RNS Lipoteikolsav (G+) RVS F fehérje LPS (G-) Flagellin Nem-metilált CpG DNS TLR1 TLR2 TLR2 TLR6 TLR3 CD14 MD-2 TLR4 TLR5 TLR9

9 A TLR3 lópatkó alakú szerkezete TLR3 belső szerkezete (hurkok, nyilak, hélixek), valamint a hozzáépülő cukrok (gömbök). GNU Free Documentation License

10 TLR fajtái LPS TLR2 LBP MD2 TLR4 CD14 kettősszálú RNS MyD88 MyD88 JAK2 TLR9 TLR7 TLR3 RIG-1 MDA-5 PI3K IPS1 mtor MyD88 TRIF IKKe TBK1 PKA TAK1 PKR MKK p50 lkb p65 p38 JNK

11 TLR jelátvitel Adapter molekulákon keresztül történik a jelátvitel, amely a veleszületett immunválaszt aktiválja: Myeloid differenciálódási faktor 88 (MyD88) Toll/interleukin (IL)-1 receptor (TIR) domén tartalmú adapter protein (TIRAP) TIRdomén tartalmú interferon(ifn) stimuláló adapter (TRIF) TRIF-hez kapcsolt adapter molekula (TRAM)

12 TLR jelátvitel LBP TLR4 CD14 MD2 Plazma membrán TAK1 TAB2 RIP TRAF6 IRAK1 MyD88 IRAK4 TRAP TRAM TRIF TBK1 IKKe Citoplazma IKKs PI3K MAP3Ks MEK1/2 MKK4/7 MKK3/6 IRF3 IkB NFkB Akt ERK1/2 JNK p38 Sejtmag NFkB AP-1 IRF3

TLR asszociált transzkripciós faktorok TÁMOP-4.1.

13 TLR asszociált transzkripciós faktorok TÁMOP /1/A Nukleáris faktor kappa B (NFkB) Aktivátor protein 1 (AP-1) Interferon reguláló faktorok (IRFs) melyek antibakteriális és antivirális választ indítanak el.

14 Toll-like receptor gátlók MyD88 TRIF TLR3 TLR7 TLR2 PKA SP SB U0126 PD98059 H-89 Celastrol Bay Aminopurin PepinhTRIF PepinhMYD TAK1 PKR p38 JNK MKKok lkb p50 p65 MyD88 Polymixin B CLI095 LPS TLR4 MyD88 MD2 LBP Kettős szálú RNS BX795 TBK1 IKKe MDA-5 RIG-1 IPS1 TLR9 Chloroquine JAK2 Wortmannin Rapamycin LY AG490 mtor PI3K CD14 OxPAPC

15 Gyulladásos citokinek Interleukin-1 (IL-1) Interleukin-6 (IL-6) Tumor nekrózis faktor-alpha (TNF-a) Interleukin-12 (IL-12) Chemokinek, pl. interleukin-8 (IL-8), MCP-1, és RANTES

16 Opszoninok Akut fázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin (MBL), C-reaktiv protein (CRP) C3b C4b komplement faktorok Surfaktáns fehérjék alveolusokban SP-A és SP-D IgG antitest molekula

17 Szekretált PRRok Komplement receptorok Kollektinek Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP Lipid traszferázok Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs) LRR, XA21D Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz kötő lektin (MBL), amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nemglikozilált fehérjéket is

18 Komplement receptorok Antigén felismerés és felvétel APC CR1 CR2 CR3 CR1 CR2 T sejt Gátolja a sejt proliferációt Expresszió <15% Patogén felismerés és/vagy tisztítás T H 1/T H 2 elköteleződés modulációja CR4 CRIg SIGNR1 C3aR C5aR CR3 CR4 C3aR C5aR Ismeretlen Expresszió <5% Citokin moduláció Expresszió aktiváció hatására T-sejt vándorlás Upreguláció aktiváció hatására Antigén felismerés és felvétel C1qR C1qRP Citokin moduláció Citokin moduláció és APC érés CD46 CD55 CD59 CD46 CD55 CD59 Aktiváció/proliferáció citokin moduláció és irány elköteleződés

19 A komplement receptor (CR) és Tolllike receptor jelátvitel Baktériumok Vírusok C5 C3b ic3b C5a C1q CR3 TLR C5aR gc1qr CD46 Erk1/2 PI3K TLR4-indukálta IL-12, amit poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak Sejtmag IRF-1, IRF-8 IL-12p35 IL-12/IL-23p40 IL-23p19 IL-27p28

Hasonló dokumentumok

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés