2016. nov. 8. Bajtay Zsuzsa

Átírás

1 6. Komplementreceptorok fajtái és szerepük az immunválasz során nov. 8. Bajtay Zsuzsa

2 A komplementrendszer - Vérben, testnedvekben inaktív állapotban jelenlévő - egymást láncreakcióban aktiváló faktorok - a kaszkádot szabályozó molekulák - az aktivált komponenseket megkötő sejtfelszíni receptorok több mint 30 molekula

3 A komplementrendszer aktiválódásának útjai

4 Komplement aktiváció biológiai hatásai receptorok közvetítésével

5 Immunológiai effektor funkciók résztvevő funkció fagocitózis sejtlízis egyéb Ellenanyag Opszonikus fagocitózis MF ADCC MF, Eo,Neu, NK Neutralizáció Komplement Opszonikus fagocitózis Komplementközvetített lízis MF Sejt-sejt kapcsolat CTL, NK

6 Mintázatfelismerő receptorok fagocitákon mintázat felismerő receptorok (PRR) C-Lectin Fagocitótikus receptorok C1qR MBL-R CRIg *

7 Gasque, Mol.Immunol., 2004

8 A C3 molekula aktiválódása

9 A C3 molekula szerkezete és konformációs változása aktiválódása során Gros, Nat Rev Immunol, 2008

10 A C3 limitált proteolízise aktiváló felszín aktiválás aktiválás aktiválás

11 Komplementreceptorok és ligandumaik Elnevezés (CD) Receptor család Ligandum CR1 (CD35) SCR-receptor K C3b, C4b CR2 (CD21) SCR-receptor K C3d CR3 (CD11b/CD18) β2-integrin K ic3b CR4 (CD11c/CD18) β2-integrin K ic3b C3aR Rodopszinszerű receptor K C3a C5aR (CD88) Rodopszinszerű receptor K C5a C1qR CD91/CRT K C1q CRIg Ig-domén receptor K C3b, ic3b

12 A C3a és C5a receptorok szerkezete

13 A C3 aktivációs fragmentumait megkötő receptorok és ligandumaik

14 RCA Regulators of Complement Activation A komplement szabályozó géncsoport tagjai CCP-t tartalmaznak

15 The complement control protein (CCP) module (also known as SCR, CCP or sushi domain) is prevalent amongst proteins that regulate complement activation. Functional and mutagenesis studies have shown that in most cases two or more neighbouring CCP modules form specific binding sites for other molecules. Hence the orientation in space of a CCP module with respect to its neighbours and the flexibility of the intermodular junction are likely to be critical for function.

16 Egér és humán CR1, CR2 Allélikus hossz-polimorfizmus alternatív RNS feldolgozás Fehérje CD35 izoformák CD21 CD21(L) CR1 CR2 allél Cr1A CR1B CR1C Cr1D Cr2 Cr2 Cr2 Ember Egér

17 Immunkomplex eliminálása

18 CR1 keresztkötés befolyása a BCR keresztkötésre - modell Aggregált C3 CR1 BCR Józsi, J Immunol, 2002

19 A B sejt aktiválás fokozása C3 molekula aktiválódása

20 Feltételezhetően mieloid eredetű sejttípus, de nem DC! Nem fagocitál Immunkomplex kötés: memória fenntartása Immunkomplex (IK) Follikuláris dendritikus sejt (FDC) CD35 CD35 iccosoma

21 Komplementreceptorok megjelenése APC-n és T sejteken C. Kemper et al, Nat. Rev. Immunol., 2007

22 Ghannam, J Immunol, 2008 β2-integrinek jelentősége

23 Humán integrin család CR4 CR3 18 α - 8 β = 24 integrin Tan,Bioscience Report, 2012, Evans, J Cell Sci, 2009

24 A komplementreceptorok típusai és ligandumuk Elnevezés (CD) Receptor család Legfontosabb ligandum CR1 (CD35) SCR-receptor C3b, C4b CR2 (CD21) SCR-receptor C3d CR3 (CD11b/CD18) β 2 -integrin ic3b CR4 (CD11c/CD18) β 2 -integrin ic3b C3aR Opiátreceptor C3a C5aR (CD88) Opiátreceptor C5a cc1qr (CRT /CD91) Kollektin receptor C1q kollagén régió CRIg Ig szuperfamilia C3b, ic3b MBLR? MBL

25 Evans, J Cell Sci, 2009 MacPherson,J Biol Chem, 2011 Beta2-integrinek konformációi R77H nukleotid polimorfizmus -- SLE asszociációt mutat!

26 Integrin (β2) funkció szabályozása immunsejtekben Low affinity High affinity TP-áz

27 A komplementreceptorok típusai és ligandumuk β 2 -integrin mediált fagocitózis szabályozása small GTP-binding protein Dupuy, J Cell Sci. 2008

28 CR3 szerepe immunsejtek β-glukán felismerésében CR3 CR3 CR3

29 CD11b és CD11c lokalizációja ic3b mediált fagocitózis során DC-ken ic3b opszonizált partikulum fagocitózisában a CR3 kitüntetett szerepet játszik Sándor, Immunobiol, 2012

30 Bajtay, J Immunol, 2004 A CR3 meghatározó szerepet játszik MDC-k opszonizált HIV-1 produktív infekciója során Komplement fragmentumokkal opszonizált HIV hatékonyabban kötődik MDC-khez Az opszonizált vírus kötődése és a produktív HIV CD4, CCR5 CR3 infekció CR3 mediált folyamat, anti-cd11b specifikus TMG6-5 mab gátolta a produktív infekció fokozást A HIV komplement fragmentumokkal történő opszonizációja mintegy tízszeres produktív infekció fokozást eredményez a komplement opszonizáció fiziológiásan zajló folyamat, hasonló mechanizmus fokozhatja a vírus terjedését in vivo

31 Klasszikus út Lektin dependens út

32 MBL és C1q Klasszikus út Lektin dependens út Kollagén domén (gly-x-y) -- cc1qr (CD91/CRT) Globuláris domen -- gc1qr (p33)

33 A kollektinek szerkezete Wright 2005

34

35 Az MBL szénhidrát felismerése

36 Az MBL szénhidrát felismerése Kötődésért felelős: C3 és C4 atomok OH csoportjai Kötődik N-acetilglukózaminhez, glukózhoz, fukózhoz, mannózhoz: LPS-hez, lipoteikolsavhoz, mannánhoz Nem kötődik: sziálsavhoz, galaktózhoz : emlős glikoproteinek jellemző utolsó/utolsó előtti cukra

37 Komplementfehérjék szerepe apoptótikus sejtek eliminálásában MBL

38 Kiváltó ok lehet: C1q és SLE 1. öröklött C1q deficiencia 2. SLE-függő C1q konzumpció 3. C1q-specifikus auto-antitestek kimutathatók a betegek %-ban 4. + MBL-specifikus auto-antitestek. (CR3 α: CD11b R77H nukleotid polimorfizmus)

39 Castellano, Mol.Immun., 2004

40 CRIg egy újonnan felfedezett C receptor Ligandumok: C3b, ic3b

41 Kifejeződés Magzati: szinte minden szövetben Felnőttkori: