Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai 28. előadás AKUT ÉS KRÓNIKUS STRESSZ MOLEKULÁRIS / SEJTES HATÁSA ANYAGCSERE ÉS ÉLETTARTAM II.

3 Túlélés növekedése kontroll állatokhoz képest Kalóriamegvonás növeli az élettartamot TÁMOP /1/A y = x r 2 = P < Energia-bevitel kontroll állatokhoz képest (%)

4 Túlélés(%) TÁMOP /1/A Élettartam és kalóriamegvonás (CR) Nincs-CR 25% CR 55% CR 65% CR Életkor(hónapok)

5 Kalóriamegvonás növeli az élettartamot TÁMOP /1/A A 30-50%-os kalóriamegvonás növeli az átlagos és maximális élettartamot Csökkenti a daganat, vesebetegség, diabetes, szívérrendszeri betegség és idegrendszeri betegség kockázatát Fő hatásmechanizmus: csökkent ROS termelés (csökkent mitokondriális szivárgás)

6 Sirtuin kapcsoló ad libitum és CR egérben Ad libitum Kalóriamegvonás Cukor PNC1 NA Cukor Légzés PNC1 NA NAD/NADH NAD/NADH SIR2 AC Szubsztrát Szubsztrát SIR2 AC Szubsztrát Szubsztrát Glikolízis Glikolízis

7 CR növeli az élattartamot az alábbi módon: Inzulin / IGF1 jelátvitel Sirtuin jelátvitel Redox jelátvitel TOR jelátvitel

8 Inzulin / IGF jelátvitel A daf gének egy része drámaian megnöveli az élettartamot A fő célpont a daf 16, amely nagy fokban homológ a Foxo-val Inzulin és növekedési faktor csökkenés hatására a Foxo fehérje a magba kerül CR hatására 50%-os inzulin plazmaszint csökkenés mérhető CR hatására 20%-os IGF1 plazmaszint csökkenés mérhető

9 Bizonyíték GH / IGF jelátvitelre öregedésben Snell és Ames egér (nincs GH, PRL, TSH) hosszú élettartammal bírnak GHRH, GHR, IGF1R hiányos egerek élettartama megnövekszik p66shc (IGF1R szubsztrát) hiányos egérben megnövekszik az élettartam Klotho (IGF1-represszor)-transzgenikus egérben megnövekszik az élettartam

10 Sirtuin hatásmechanizmusok Mitokondriális biogenezis PGC-1α AC Oxidatív kapacitás Vázizomzat FOXO1 AC Zsírsav oxidáció Glükóz felhasználás Resveratrol? PPARα PGC-1α Zsírsav oxidáció PGC-1α HNF-4α AC Glükoneogenezis CR SIRT1 Máj PPARγ PGC-1α FOXO1 FOXO1 AC AC Glikolízis Éhezés Fehér zsírszövet SIRT1? FOXO1 N-CoR /SMRT PPARγ AC Zsír mobilizáció Zsír tárolás Hasnyálmirigy β sziget FOXO1 AC UCP2 Inzulin termelés

11 Sir2 család tulajdonságai Sir2 fehérjecsalád, sirtuin család Transzkripciós gátlás Telomer, rdns repeat gátlása RENT telomer gátló komplexum része Heterokromatin kialakítása ADP-ribozil transzferáz aktivitás H4-specifikus deacetiláz (NAD-függő) Energia szenzor, összeköti az anyagcserét és az öregedést

12 Sirtuin mint az öregedés szabályozója Erősen konzervált enzimatikus mag domén A CR élettartam-növelő hatásait közvetíti Az emlősök 7 sirtuinnal rendelkeznek, Sirt1-7 Sirt1 mutatja a legnagyobb homológiát élesztő Sir2-vel

13 Sirt1 mint az öregedés szabályozója I. Hasnyálmirigy: javítja a glükóz toleranciát és inzulin érzékenységet, elnyomja az Ucp2-t, deacetilálja a Foxo1-t Máj: elősegíti a glükoneogenezist és gátolja a glikolízist, deacetilálja a PGC-1a-t Zsír (fehér): elnyomja a PPARg-t, növeli az adiponektin elválasztást

14 Sirt1 mint az öregedés szabályozója II. Vázizom: szabályozza a glükóz felvételét és az inzulin érzékenységet, a hatást a resveratrol is közvetíti Agy: jótékony degeneratív betegségben, mint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór

15 Sirt1 és stressz tűrés Deacetilálja a p53-at, gátolja az apoptózist, elősegíti a sejtek túlélését Deacetilálja a Foxo család tagjait, melyek befolyásolják a DNS károsodás repairt, a sejtciklust, apoptózist Deacetilálja az NF-kB-t, egy túlélést elősegítő transzkripciós faktort (kontextus függvényében)

16 Sirt1 és CR A CR számos jótékony hatását sirtuinok közvetítik CR indukálja az enos-t és NO-t, erősítve a Sirt1 és mitokondriális biogenezist Befolyásolja az agyi aktivitást és közvetve a fizikai aktivitást

17 Egyéb emlős sirtuinok tulajdonságai Sirt2: citoplazmatikus, tumor szupresszor gén Sirt3: mitokondriális, hőtermelés BAT-ban Sirt4: mitokondriális, válasz aminosavakra Sirt5: mitokondriális, tímusz és limfoblaszt Sirt6: mag, DNS repair, genom stabilitás Sirt7: magvacska, nincs enzimatikus aktivitása

18 Redox jelátvitel A redox jelátviteli változások fontosabbak lehetnek az oxidatív károsodásnál? Redox érzékelő transzkripciós faktorok közé tartozik NF-kB, Nrf2, HIF1 Tioredoxin és glutation rendszerek modulálják a redox állapotot Az öregedés csökkenti a GSH és tioredoxin szinteket CR növeli a GSH és tioredoxin szintek

19 TOR jelátvitel TOR (rapamycin célpont), evolúciósan konzervált, sejtosztódást szabályoz Célzott deléciói növelik az élettartamot Daf-16 függő, Foxo szükséges Csökkent szintje (Ames törpe egér) csökkent ROS termelődéssel jár

20 % Túlélés TÁMOP /1/A Resveratrol növeli az élettartamot 100 Resveratrol-kezelt csoport 10 Kezeletlen csoport Dózis

21 Resveratrol Jelenleg kevés Sirt1 mimeticum hatóanyag ismert: resveratrol, qercetin, piceatannol Természetes forrás: vörös szőlő/bor; véd szív és érrendszeri, neurológiai és daganatos betegségektől Hatékonyan utánoz egyes CR-indukált jótékony hatást nagy zsírtartalmú diéta mellett is

22 Resveratrol / paclitaxel kombináció Resveratrol Génexpresszió Resveratrol Bax Bid tbid Paclitaxel Bcl-xL Kombináció Mcl-1 Smac/ Diablo Cytc Mitokondrium Paclitaxel Apaf-1 Survivin Apoptoszóma Caspase-9 C-IAP-1 XIAP Caspase-7 Caspase-3 PARP KÉMIAILAG INDUKÁLT APOPTÓZIS

23 GH / IGF útvonal hatásmechanizmusa Csökkent inzulin rezisztencia a zsírszöveti termékek miatt, kevesebb hasi zsírszövet? Elsődleges GH hatás Elsődleges IGF-1 hatás Másodlagos hatások Vázizmok inzulin rezisztenciája Magasabb agyi IGF-1 GH hiány vagy GH rezisztencia Csökkent IGF-1 termelés Kisebb b szigetméret és inzulin termelés Fokozott inzulin érzékenység a májban Kis méret, késői pubertás, csökkent nemzőképesség, alacsony inzulinszint, csökkent testhőmérséklet és nagyobb ellenállás oxidatív stresszre Csökkent oxidatív károsodás Csökkent öregedés és hosszú élet Csökkent anyagcsere és növekedés, csökkent ROS termelés

24 Környezeti hatások és a várható élettartam