Új szignalizációs utak a prodromális fázisban. Oláh Zita

Átírás

1 Új szignalizációs utak a prodromális fázisban Oláh Zita

2 Prodromális fázis

3 Prodromalis fázis: De mi történik?? Beta-amiloid: OK vagy OKOZAT? Beta-amiloid hogyan okozhat neurodegenerációt? Tau hiperfoszforiláció a beta-amiloid felhalmozódás következménye? Független jelenség?

4 Aszimptomatikus fázis: (-20-(-5) év) Nincsenek szubjektív tünetek Amiloid felhalmozódás megkezdődik 0.lépés ismeretlen Prevenció lehetősége? nincs biomarker Enyhe kognitív zavar (-5-0) Neurodegeneráció klinikai szinten Tünetek Diagnózis nehéz Funkcionális és metabolikus markerek Dementia (0-10 év) Különböző területek érintettsége Nyelvi tesztek alkalmazása kérdéses Képalkotás Márcsak szinten tartás//progresszió Game over

5 Gyógyszeres kezelés csak a klinikai tünetek megjelenésével neurodegeneráció nem fordítható vissza

6 A neuron felépítése

7 7. Béta-amiloid normál neuronban Béta-amiloid AK neuronban

8 Neuronális sors szabályzás Különböző faktorok hatására a sejt apoptózisba progrediál vagy túlél: Apoptózis: Béta-amilod, glutamát excitotoxicitás, szabad oxigén gyökök, energia és Ca2+ homeosztázis,???? Túlélés: Neurotróf faktortok, neuronális védelmi mechanizmusok, ANTIOXIDÁNSOK Szabályzás több szintű: Funkcionális csoportosítás Lokalizáció szerinti csoportosítás Metabolikus csoportosítás Időkinetikus csoportosítás (??)

9

10 Plazmamembrán Térbeli elhatárolás Funkcionálisan: fehérjék funkcionális csoportba rendeződnek Lipid raftok: tutajok a funkcionális csoportoknak Speciális felépítés: fluiditás Koleszterol koncentráció arányos a rigiditással

11 Alzheimer-kór specifikus változások Rigiditás nő (koleszterol, lipid peroxidáció) toxikus hasítás Lipid peroxidáció stabilitás változása szinaptikus összeomlás Védelem: telítetlen zsírsavak, antioxidánsok, koleszterin bevitel csökkentése

12 Citoszkeleton Sejtvázát képezi: neuronális polaritás alapja Polaritás: ingerület átadás (axon-sejttest-dendrit) Aktív transzport: sejtalakotók helye a sejten belül változik Szinaptikus mitokondriális transzport 3 fő alkotó: Aktin Mikrotubulus Intermediális filamentek

13 Alzheimer-kór specifikus változás: CSK összeomlás szinapszisok összeomlása Vázrendszer Aktív transzport CSK instabilitás: tau rendszer megbomlása Tau szerepe: mikrotubulusok staibilizálása Védelelem: Új szinapszis képzése Szociális kapcsolatok Kognitív edzés Stresszmentes, egészséges életmód Alvás és cirkadián ritmus szerepe

14 Endoplazmatikus retikulum Fehérje szintézise, módosítása, tárolása Protein folding Transzport a CSK-val együtt Ca 2+ tárolása

15 Alzheimer-kór: fehérje stressz Misfolded proteinek felhalmozódás Protein metabolizmus károsodása Helyfoglalás Kapacitás vesztés Következmény: Újonnan szükséges fehérjék hiánya Szinapszisok nem épülhetnek Funkcionális módosítások hiánya Védelem: vitaminok, antioxidánsok Alzheimer-kór: Ca 2+ stressz ER funkcionális károsodás Ca 2+ homeosztázis Ca 2+ felszabadulás Apoptótikus szignál Gyulladás indukciója Mitokondriális funkcióvesztés További apoptótikus szignálizáció Védelem: gyulladáscsökkentők, antioxidánsok vitaminok, Ca 2+ keláció?

16 Mitokondrium ATP szintézis Ca 2+ homeosztázis és rezervoár Glükóz metabolizmus (Krebs-ciklus) GABA és glutamát szintézis Érdekesség: endoszimbionta elmélet: önálló DNS

17 Alzheimer-kór: mitokondriális stressz neurodegeneráció alapja Amiloid: csatornák károsítása belépés a mitokondriumba Ca felszabadulás ROS termelődés ATP szintézis csökken Apoptótikus szignálok Következmény: Szinapszis vesztés Neuronális energia GABA, Glutamát felborul ATP nélkül nincs működés Védelem: ANTIOXIDÁNSOK Gyulladás csökkentők

18 Sejtmag Örökítőanyag tárolása (DNS) Sejtciklus szabályzás (tau foszforiláció) Epigenetikus szabályzás Transzkripciós szabályzás SNP markerek: hajlamosítás Monogének AK (APP, PSEN)

19 A neurodegeneráció alapját a sejtorganellumokat érő káros hatások képezik. Pontos leírásuk új terápiás módszerek és prodromális fázisban való felismerést segíthetik elő.

20 A neuronok a transzmitter hálózatok funkcionális és anatómai alapegységei, a gliákkal és az endothél sejtekkel együtt.

21 Glutamaterg rendszer Memória Excitotoxicitás Legnagyobb serkentő rendszer Memantine

22 GABAerg rendszer Legnagyobb gátló rendszer GABAerg tónus esszenciális a memóriához GABAerg/Glutamáterg balance Mechanizmus GABA felszabadulás neuronokból (gátlás) GABA asztrocitákból (gátlás) Gliotranszmisszió Preszinaptikus gátlás (LTD) Szinapszis visszafejlődés Anxiolitikumok, hipnotikumok: Benzodiazepinek Barbiturátok vigabatrin

23 Kolinerg rendszer 1. teória ( 70es évek) Kognitív deficit Számos gyógyszer: Donazepil Rivastigmine Galantamine Emelkedett amiloid Emelkedett tau (degeneráció) Csökkent glutamát

24 Szerotoninerg rendszer Depresszió: Komorbid Rizikó faktor Stressz szerepe

25 Dopaminerg rendszer Hosszú távú memória kialakulásában vesz részt Speciális emlékek felidézésben Agonisták növelik AK-sok kognitív tevékenységét Szelektív modulátor hatás HC és Cortex AK-sok 30-40% extrapiramidális tünetek

26 Noradrenerg rendszer Stressz Korai jel: noradrenerg diszfunkció // tau Szerepe van: Kogníció Metabolizmus neuroinflammáció

27 Take home message

28 Köszönöm a figyelmet!