91. Az agyi véráramlás szabályozása, a liquor cerebrospinális, az agy barrierrendszerei

Átírás

1 91. Az agyi véráramlás szabályozása, a liquor cerebrospinális, az agy barrierrendszerei április 3. Dr. Domoki Ferenc Az agyi véráramlás funkciói Az idegi funkcióhoz szükséges anyagcsere igények kielégítése Az agy-gerincvelői folyadék, a liquor cerebrospinalis képződésének és felszívódásának biztosítása Az agy által termelt hormonok ill. az agyi működést befolyásoló/szabályozó anyagok transzportja 1

2 Az agyi véráramlás (CBF): 750 ml/min, nyugalmi PTF 14-15%-a! Az agyi véráramlást meghatározó tényezők Intrakraniális nyomás Az agyi arteriolák dilatációja/ konstrikciója által meghatározott agyi vaszkuláris ellenállás AGY Artériás nyomás Vér viszkozitás Vénás nyomás A fiziológiás szabályozás az arteriolák tágasságának a szabályozásán keresztül valósul meg! 2

3 A Monroe-Kelly elv A zárt koponyaüreg térfogata adott, így a benne helyet foglaló 3 folyadékkompartment összege is változatlan: agyi ICF + ECF 1400 ml, CSF (cerebrospinális folyadék): 140 ml, CBV (cerebral blood volume): 75 ml bármelyik kóros növekedése a másik kettő rovására, és az intrakraniális nyomás (ICP) emelkedése mellett jöhet csak létre Az agyi artériás rendszer W! 4 ellátó artéria agyalapi anasztomózisok 3

4 Az agyi vénás rendszer Vénás szinuszok a dura mater kettőzetében: átmérőjük nem függ a nyomástól az agyi vénákban nincsenek billentyűk Az agyi rezisztenciaerek funkcionális jellegzetességei Pia arteriolák extrinsic beidegzése: 1. sympathicus, 2. parasympathicus, és 3. trigeminális érző. Denerváció nem növeli az agyi áramlást (nincs vazokonstriktor tónus) Az intraparenchymális arteriolák a rajtuk végződő idegsejtek és gliasejtek nyúlványaival kialakítják az ún. neurovaszkuláris egységet. Hamel E, J Appl Physiol 100: ,

5 Az agyi véráramlás szabályozása ~ 750 ml/perc a jelentős autoregulációs kapacitás miatt a perfúziós nyomástól tág határok között független, relatíve stabil érték Szisztémás hatások: 1.hiperkapnia, 2. hipoxia, 3. hipoglikémia vazodilatációt okoz, és fokozzák a teljes agyi véráramlást A véráramlás pillanatnyi megoszlása az egyes területek között azonban igen változékony, és a neuronális aktivitástól függ Éber emberben is vizsgálható pozitron emissziós tomográfia (PET) és funkcionális MRI (fmri) segítségével. Agyi glükózanyagcsere PET térképek különböző feladatok teljesítése közben 5

6 véráramlási PET térkép a jobb látótérfél ingerlésekor, emberben Idegi aktivitás és hemodinamikai (BOLD) változások egyidejű regisztrálása agykéregben BOLD: blood oxygen-level dependent signal LFP: local field potential (~szinaptikus aktivitás) MUA, SDF: multiunit activity, spike density function (~ tüzelési aktivitás) 2003 by Society for Neuroscience Logothetis N K J. Neurosci. 2003;23:

7 Véráramlás-anyagcsere csatolás első megsejtői Roy és Sherrington (1890) A neuronális aktivitás helyi növekedése, a metabolikus aktivitás, és azzal kapcsolatban az arteriolák dilatációján keresztül a véráramlás HELYI növekedéséhez vezet ez lényegében aktív funkcionális hiperémia, a mechanizmust pedig véráramlás-anyagcsere csatolásnak nevezzük (flow-metabolism coupling) a legfontosabb fiziológiás szabályzómechanizmus! A kognitív idegtudományokban is óriási jelentőségű! Dorsomedial Prefrontal Cortex Mediates Rapid Evaluations Predicting the Outcome of Romantic Interactions Design and behavioral results by Society for Neuroscience Cooper J C et al. J. Neurosci. 2012;32:

8 Neural predictors of subsequent decision compared with areas mediating judgments of physical attractiveness. Paracingulate cortex (circled) is the only activated region that significantly independently correlates with subsequent decision in a multiple regression.. Cooper J C et al. J. Neurosci. 2012;32: by Society for Neuroscience Az anyagcsere-véráramlás csatolás mechanizmusa Gyors ~3-5 másodpercen belül hipoxia, hiperkapnia, hipoglikémia NEM alakul ki lokálisan a csatolás során (sőt az áramlás növekedés nagyobb mint az oxigénfogyasztás növekedése) A serkentő glutamáterg szinapszisok aktivációjához kötött A neurovaszkuláris egység tagjainak specifikus funkciója hozza létre Az asztrociták szerepe kitüntetett lehet 8

9 A csatolás kezdetén a válasz független az anyagcsere igény növekedéstől (feed forward), fenntartása azonban már függ tőle (feed back) Neuronális/glia mediátorok and retrogád vezetődő vaszkuláris hiperpolarizáció váltja ki az arteriolák dilatációját Pia arteriolák kapillárisok 9

10 Az agyi véráramlás szabályozása METABOLIKUS AUTOREGULÁCIÓ CBF LOKÁLIS! CBF Idegi aktivitás KÉMIAI (alacsony) (magas) Perfúziós nyomás NEUROGÉN CBF CO 2 CBF (alkalosis) agyi ECF pco2 (acidosis) szimpatikus ingerlés A vér-agy gát felfedezése Paul Ehrlich és Edwin Goldman (1913) Paul Ehrlich ( ) Edwin Goldmann ( ) A festék a vérből nem jut be az agyba, ill. az agyból a vérbe : gát, a festék a kapilláris endotélsejtek között akad el 10

11 Az agyi kapilláris szerkezete Rétegei: 1. Endotélium 2. Bazális membrán (pericita) 3. Asztrogliavégtalpak 100 cm 2 /g felszín, az endotélsejtek agy térfogatának mintegy 0.1%-át adják, az átlagos interkapilláris távolság 40µm Az vér-agy gát molekuláris struktúrája P. Ballabh et al. / Neurobiology of Disease 16 (2004) 1 13 Az alacsony paracelluláris permeabilitást a tight junction -ben az érintkező membránok struktúrfehérjéi (klaudinek, okkludin) között létrejövő homodimerizáció alakítja ki. A vér-agy gátban a kapcsolat olyan szoros, hogy a vízpermebilitás is igen kicsi. 11

12 Az agyi energiametabolizmus Glükóz + 6 O 2 6 CO H 2 O Alapja a glükóz aerob oxidációja CMRO 2 (az oxigén cerebrális metabolikus rátája): ~50ml/perc, a nyugalmi O 2 fogyasztás 20%-a A keringéssel oda kell naponta szállítani: ~72 liter oxigént, ~100g glükózt, ugyanakkor el kell szállítani ~72 liter szén-dioxidot, ~50 ml metabolikus vizet és ~1500 kj hőt Azagyi metabolizmusegyéb igényei Fehérjeszintézishez szükséges aminosavak felvétele A lebomló aminosavakból származó nitrogén (ammónia) leadása Membránalkotó esszenciális (többszörösen telítetlen) zsírsavak felvétele Vitaminok, nyomelemek A vérplazmában található endo-vagy exogén, az idegi működést potenciálisan károsító anyagok bejutásának megakadályozása 12

13 Transzport a vér-agy gáton keresztül meghatározó mértékben transzcelluláris egyszerű diffúzió: gázok, zsíroldékony molekulák (zsírsavak, vitaminok, etanol), kevés víz facilitált diffúzió: glükóz, aminosavak, ketontestek primer/szekunder aktív transzport: ionok, K + szekréció, glutamin-szekréció endocitózis, transzcitózis: vas, peptidek Példa endocitózisra: vastranszport VÉR AGY 13

14 Azagyi metabolizmusegyéb igényei Fehérjeszintézishez szükséges aminosavak felvétele A lebomló aminosavakból származó nitrogén (ammónia) leadása: GLUTAMINSZEKRÉCIÓ Membránalkotó esszenciális (többszörösen telítetlen) zsírsavak felvétele Vitaminok, nyomelemek A vérplazmában található endo-vagy exogén, az idegi működést potenciálisan károsító anyagok bejutásának megakadályozása A vér-agy gáton keresztül jelentős a glutamát/glutamin transzport, mely alapvető szerepet játszik az agyi ammóniaháztartás biztosításában (a glutamátfelvétel ~8g/nap, a glutaminleadás ~12 g/nap) vese agy 14

15 Azagyi metabolizmusegyéb igényei Fehérjeszintézishez szükséges aminosavak felvétele A lebomló aminosavakból származó nitrogén (ammónia) leadása: glutaminszekréció Membránalkotó esszenciális (többszörösen telítetlen) zsírsavak felvétele Vitaminok, nyomelemek A vérplazmában található endo-vagy exogén, az idegi működést potenciálisan károsító anyagok bejutásának megakadályozása Endoteliális enzim és transzportbarrier: a vér-agy gát másik aspektusa Számos molekula azért nem képes átjutni az endotélsejten, mert a (1) luminális membránban elhelyezkedő enzimek lebontják, vagy (2) multispecifikus aktív transzporterek (ABC szupercsalád) az endotélsejtbe jutott anyagot a vérbe visszapumpálják. A gát jelentősen megnehezíti gyógyszerek bejuttatását a központi idegrendszerbe A legfontosabb ilyen pumpák a P-glikoprotein (multidrug resistant protein MDR1), az MDR-related protein (MRP2) és az organikus aniontranszporter protein 2 (OATP2) 15

16 Multispecifikus transzporterek a vér-agy gátban AGY VÉR Hagenbuch, B. et al. News Physiol Sci 17: ; doi: /nips Copyright 2002 American Physiological Society Összefoglalás: az agyi kapilláris endothelium egyszerre képez transz-és paracelluláris barriert ill. biztosítja minden, az agyi homeosztázishoz szükséges anyag szabályozott, bidirekcionális transzportját! 16

17 Az agyi vérátáramlás funkciója A funkcióhoz szükséges anyagcsere igények kielégítése Az agy-gerincvelői folyadék, a liquor cerebrospinalis képződésének és felszívódásának biztosítása Az agy által termelt ill. az agyi működést szabályozó hormonok transzportja A liquor cerebrospinalis (cerebrospinális folyadék, CSF) A legnagyobb transzcelluláris folyadéktér ( ml) összetétele: izotóniás, fehérjementes plazmához hasonló összetételű, NaCl koncentrációja magasabb, K + koncentrációja alacsonyabb a plazmánál. napi termelődése ml/nap, 80-90% a plexus choroideusokbanban termelődik, aktív szekrécióval Az agyi interstitiumban nyirokerek nincsenek, az interstitiumba kerülő folyadék (metabolikus víz + csekély filtrátum) a CSF felé vezetődik el 17

18 CSF képződés: elektrolit transzport a plexus choroideus epitheliumban Bazolateralisan: Cl - felvétel (anion exchanger 2 (AE2), Na + és HCO 3- felvétel (neutrális Na + /HCO 3 - kotranszporter (NBCn2), némi HCO 3 - helyileg keletkezik CO 2 ból szénsavanhidrázzal Luminalisan: Na + export: Na + /K + ATPáz, HCO 3- export elektrogén Na + /HCO 3- kotranszporter (NBCe2), Cl - export K + /Cl - kotranszporter (KCC4), a víz mind transzcellulárisan mind paracellulárisan követi az ionokat 18

19 A CSF szerves összetevői Gyakorlatilag proteinmentes <0.35 g/l Gyakorlatilag fehérvérsejt mentes<5 fvs/µl Glükóz cc ~ a plazmaszint 2/3-a A CSF felszívódása Passzív CSF-nyomás függő 19

20 Glymphaticus rendszer : A CSF egy része a paravaszkuláris teren és az agyi interstitiumon át a dura nyirokerei felé áramlik el 8:734, 2017 Az agy folyadék-háztartása Artériás vér vér-liquor gát vér-agy gát CSF glymphatics Metabolikus víz Vénás vér 20

21 Az agyi véráramlás funkciói Az idegi funkcióhoz szükséges anyagcsere igények kielégítése Az agy-gerincvelői folyadék, a liquor cerebrospinalis képződésének és felszívódásának biztosítása Az agy által termelt hormonok ill. az agyi működést befolyásoló/szabályozó anyagok transzportja Kívül a vér-agy gáton: cirkumventrikuláris szervek (6) Hormontermelés, szenzoros funkció EM EM: eminentia mediana corpus pineale/ tobozmirigy Hormontermelés plexus choroideus Liquor cerebrospinalis szekréciója 21