A PKU azért nem hal ki, mert gyógyítják, és ezzel növelik a mutáns allél gyakoriságát a Huntington kór pedig azért marad fenn, mert csak későn derül

Átírás

1 1

2 Múlt órán: Genetikai alapelvek, monogénes öröklődés Elgondolkodtató feladat Vajon miért nem halnak ki az olyan mendeli öröklődésű rendellenességek, mint a Phenylketonuria, vagy a Huntington kór? A PKU azért nem hal ki, mert gyógyítják, és ezzel növelik a mutáns allél gyakoriságát a Huntington kór pedig azért marad fenn, mert csak későn derül ki, így az érintett személynek jellemzően születnek utódai! 2

3 Lehetséges tesztfeladatok: Milyen gyakori az albinizmus allélját hordozó heterozigóták előfordulása, ha a betegség prevalenciája Észak-Amerikában 1/20,000? MIT KERESÜNK?: Heterozigóta hordozók = 2pq 0.7% tulajdonság, 1/ /71 genotípus gyakorisága (q 2 ) pq = 2 x x = (1.4%) Egyik sem MIT TUDUNK?: Az Albinizmus autoszomális recesszív + a prevalencia 1/20,000 =.00005, ez a homozigóta recesszív - Ebből gyököt vonva q=0.007, Az allélokra vonatkozó egyenlet alapján: a vad típus: p p=1-q p= = Aránypár: 1.4/100 és 1/x, melyből x=1x100/1.4=100/1.4=71.4 MEGOLDÁS: 1/71!!! 3

4 Lehetséges tesztfeladatok: Rajzold fel a Huntington kór családrajzát, ahol az apa homozigóta formában hordozza a mutáns allélt, az anya pedig egészséges. ++ mm +m +m +m +m 4

5 Lehetséges tesztfeladatok: Tudjuk, hogy egy családban az anya Huntington érintett (heterozigóta), az apa nem. Ugyanakkor az apa heterozigóta formában hordozza a Fenilketonúria mutáns allélját (az anya nem). Melyik állítás igaz az alábbiak közül: A gyermekeknél a Fenilketonúria autoszomális recesszív öröklődés-menetének megfelelően a gyermekeknél az f2 nemzedékre jellemző 3:1-es arányt figyelhetjük meg. A két szülő más-más betegség mutáns alléljainak hordozója, így kicsi az esélye, hogy a Huntington-érintett gyermek egyben a Fenilketonúria mutáns alléljának is hordozója legyen. A családban születendő fiú gyermek 50% eséllyel lesz felnőttkorában Huntington kóros, viszont biztos, hogy nem lesz Fenilketonúriás. 5

6 Hh,ff hh,ff Hh,fF Hh,fF hh,ff hh,ff Huntington kór: Hh hh Fenilketonúria: ff Ff Hh Hh hh hh ff ff ff ff 6

7 Lehetséges tesztfeladatok: Tudjuk, hogy egy családban az anya Huntington érintett (heterozigóta), az apa nem. Ugyanakkor az apa heterozigóta formában hordozza a Fenilketonúria mutáns allélját (az anya nem). Melyik állítás igaz az alábbiak közül: Nem igaz! Nem igaz! Igaz! A gyermekeknél a Fenilketonúria autoszomális recesszív öröklődés-menetének megfelelően a gyermekeknél az f2 nemzedékre jellemző 3:1-es arányt figyelhetjük meg. A két szülő más-más betegség mutáns alléljainak hordozója, így kicsi az esélye, hogy a Huntington-érintett gyermek egyben a Fenilketonúria mutáns alléljának is hordozója legyen. A családban születendő fiú gyermek 50% eséllyel lesz felnőttkorában Huntington kóros, viszont biztos, hogy nem lesz Fenilketonúriás. 7

8 8

9 Színtévesztés A leggyakoribb forma: piros-zöld színtévesztés (8% a férfiaknál, 0,04% a nőknél) EGY GENERÁCIÓ ÁTLÉPÉSÉNEK JELENSÉGE: Ha a mama piros-zöld színtévesztő, de a papa nem: minden fiú érintett, de egy lány sem! Azonban: a lánygyermekek fiainak a fele valószínű színtévesztő lesz! Az átöröklés jellemző mintázata: RECESSZÍV allél az X kromoszómán! 9

10 Nemhez kötött öröklődés Férfi: XY nő: XX X és Y NEM homológ kromoszómák! (Y mérete kb. ¼ -e az X-nek) Az olyan jellegek, melyek X kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - X-hez kapcsolt tulajdonságok Az olyan jellegek, melyek Y kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - Y-hoz kapcsolt tulajdonságok 10

11 X-hez kötött tulajdonságok FÉRFIAK 1 db X kromoszóma Anyjától örökli Két lehetséges genotípus X m Y X + Y A tulajdonság VAN/NINCS Hemizigócia A férfiak az X kromoszómájukat a lányaiknak adják át, az Y-t a fiaiknak NŐK Két X kromoszóma Mindkét szülőtől kapja Három lehetséges genotípus X m X m X m X + X + X + A heterozigóták hordozók. A nők a 2 X kromoszómájuk közül az egyiket random módon adják át fiaiknak vagy leányaiknak A férfiak gyakrabban érintettek az X-hez kötött recesszív betegségekben/jellegekben 11

12 X-hez kötött recesszív öröklődés Az X-hez kötött jelleg kialakulásához a nőkben 2 példány, a férfiakban viszont csak egy mutáns (m) változat szükséges. NŐK Férfiak cc cc CC c C érintett érintett mm m+ ++ m + 12

13 A piros-zöld színtévesztés öröklődése Férfi Nő Házasság Szülők Gyermekek Érintett Hogyan néz ki a család pedigréje, ha a mama piros/zöld színtévesztő, míg a papa nem az? cc C c cc c cc Hordozó X-hez kapcsolt hordozó Plomin, 2000 Fig 2.1 (Pg. 6) Autoszomális receszív jegy hordozó X-hez kapcsolt recesszív jegy hordozója 13

14 Az X-hez kötött recesszív betegségek további példái Hemofília Olyan vérfehérjék alacsony szintje vagy teljes hiánya, mely a véralvadáshoz kell Duchenne izomdisztrófia fokozódó és degeneratív izomgyengeség. Lesch-Nyhan szindróma a HPRT nevű enzim hiánya (1/ ), húgysavürítés (kristályok a pelenkán), mentális retardáció, öncsonkítás (harapós gyerek, fogait ki kell húzni) 14

15 15

16 Meiózis Gaméták képzése (két diploid-ból négy haploid) 16

17 Az átkereszteződés zavarai Hiba történik a meiozis során A spontán abortusz több mint felét kromoszóma abnormalitások okozzák Néhány esetben az embrió nem pusztul el, de súlyos fejlődési zavarok keletkezhetnek Leggyakoribb: Down szindróma 17

18 Triszómia és monoszómia a homológ kromoszómák nem válnak szét Az egyik ivarsejt mindkét homológ kromoszómát tartalmazta: Triszómia jön létre A másik ivarsejt nem tartalmazta az adott kromoszómát: Monoszómia jön létre 18

19 Down szindróma A 21-es kromoszóma triszómiája 19

20 Down szindróma Klinikai tünetek: lemaradás a növekedésben, mentális retardáció, jellemző arc és fejforma, szív rendellenességek, korai öregedés Az esetek 95%-ban a homológ kromoszómák a mamában maradnak együtt 1/1000 Az anya korának növekedésével egyre nagyobb az esélye (>35) Az idősebb anyában olyan éretlen petesejtek is aktiválódhatnak, melyek évtizedekig szunnyadtak 20

21 Egyéb rendellenességek Kromoszómán belül Deléció Duplikáció Inverzió Áthelyeződés 2 kromoszóma közt Transzlokáció Mutáció vagy polimorfizmus? 21

22 Nagy DNS darabok polimorfizmusa News Feature Nature 437, (20 October 2005) Human genome: Patchwork people Erika Check 22

23 Polimorfizmus: Normál variációk Nem rokonok közt: GAGGGTGCGC GAGGGAGCGC GAGGGAGCGC GAGGGTGCGC GAGGGTGCGC GAGGGAGCGC hasonlóság % (3 millió bp különbség) SNP VNTR Polimorfizmusok hasonlóság???% (jelentős strukturális eltérések) CNV (gén kópiaszám) Polimorfizmus 23

24 Kékszeműek barnaszemű gyermekei?! Davenport modellje (1907): a barna szemszínt kódoló génváltozat domináns (kék recesszív) Mai nézet: a szemszín komplex, több(poli)génes Pl. a 15. kromoszóma OCA2 génjének (mely általában meghatározza a barna/kék színt) KIFEJEZŐDÉSE különböző erősségű lehet, és más génekkel is interakcióban áll! 24

25 Ismétlési polimorfizmusok - Apaság Markerek, pl.: 7x/7x 1 Marker: 2x/7x Marker, pl.: 4x/7x 2 Marker: 4x/4x 25

26 Ki az apa? 16/20 10/10 26/28 10/12 17/20 9/10 26/26 12/12 17/18 8/9 26/28 12/14 17/17 9/10 24/28 10/16 26

27 Ki az apa? 16/20 10/10 26/28 10/12 17/20 9/10 26/26 12/12 17/18 8/9 26/28 12/14 17/17 9/10 24/28 10/16 27

28 Genetikai anticipáció Huntington kór A Huntington kór kromoszómáján található egy kiterjedő triplet ismétlődés: CAG ismétlődés a Huntingtin génben normális, de 40 fölött beteg!!! Maga a betegség dominánsan öröklődik Minél több ismétlődés, annál korábban, és annál súlyosabb formája alakul ki a betegségnek (genetikai anticipáció) 28

29 Ismétlődések száma Betegség kialakulásának becsült életkora Brinkman et al

30 Komplex fenotípus (depresszió, intelligencia) családi halmozódás, Nem egyértelmű az öröklésmenet 30

31 A skizofrénia előfordulása Prevalencia: 1/100 Nem mutatható ki egyértelmű öröklésmenet: Rizikó nő a fokozódó genetikai rokonsággal 31

32 Kognitív képességek (IQ) Nincs konzisztens öröklésmenet: A genetikai rokonsággal nő a korreláció 32

33 A komplex, kvantitatív jellegek öröklődése nem mond ellent a mendeli törvényeknek! IQ magasság borsó mérete skizofrénia vérnyomás 33

34 Egy-lókuszos Teljesen additív modell (intermedier) Genotípus: A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 fenotípus: 160cm 170cm 180cm Egy-lokuszos fenotípusos eloszlás A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 160cm 170cm 180cm 34

35 2 lokuszos fenotípusos eloszlás A 1 A 2 B 1 B 2 A 1 A 1 B 1 B 2 A 1 A 1 B 1 B 1 A 1 A 2 B 2 B 2 A 1 A 1 B 2 B 2 A2A2B1B1 A 2 A 2 B 1 B 2 A 2 A 2 B 2 B 2 A 1 A 2 B 2 B 2 160cm 165cm 170cm 175cm 180cm 35

36 3-lókuszos fenotípusos eloszlás

37 Végtelen számú lókusz modellje 37

38 Kvantitatív genetika Poligénes modell: a kvantitatív jellegű fenotípust igen sok lókusz (gén) befolyásolja, melyek mindegyike kicsi, de nagyjából egyenlő, hatással járul hozzá a fenotípus kialakulásához. A genetikai hatások típusai: Monogénes (Mendeli) Poligénes (Sok faktoros) Kromoszomális rendellenességek Egyéb hatások Változó expresszivitás (kifejeződés) Új mutációk (ivarsejtek) Gén-gén kölcsönhatás Autoszomális domináns (pl. Huntington) Autoszomális recesszív (pl. PKU) X-hez kapcsolt recesszív (pl. Színtévesztés) 38

39 X-hez kötött öröklődés: (pl. piros-zöld színtévesztés) Más, nem-mendeli öröklődő jellegek: rekombináció, mutáció, kromoszóma abberációk (Down szindróma), mutáció és polimorfizmus, apaság, genetikai anticipáció Komplex öröklésmenet: Skizofrénia, kognitív képességek (borsó méret), poligénes rendszerek 39

40 Szakirodalom Plomin (2001) Behavioral Genetics: Ch 3. (angolul) Lénárd Gábor (2003) Biológia III. Nemhez kötött öröklődés A mennyiségi jellegek öröklődése Elgondolkodtató feladat Miért pont a 21 kromoszóma esetében leggyakoribb a triszómia (Down kór)? 40

41 Lehetséges tesztfeladatok: Nőknél előfordulhat X-hez kötött recesszív rendellenesség? Ha igen, hogyan? Miért van sokkal kevesebb színtévesztő nő? 41

42 Lehetséges tesztfeladatok: Hogyan néz ki a családrajz, ha az anya nem, az apa viszont rendelkezik egy, a piros-zöld színtévesztésért felelős alléllal. 42