GENETIKA ÉS GENOMIKA

Átírás

1 GENETIKA ÉS GENOMIKA Szerkesztette: Szalai Csaba Szerzők: 1. fejezet: László Valéria 2., 3., 4., 6.,7. fejezetek: Tóth Sára 5. fejezet: Pap Erna 8., 9.,10.,11.,12.,13.,14. fejezetek: Szalai Csaba 15. fejezet: Falus András és Oberfrank Ferenc A könyv a Semmelweis Egyetem orvostan-, gyógyszerész- és fogorvostan-hallgatók számára tartott Genetika és genomika tárgy előadásainak és részben gyakorlatainak anyagát tartalmazza. A középiskolai genetikai és a biokémiából tanult molekuláris biológiai ismeretekre épülve a könyv a humángenetikának leginkább az orvostudományokhoz kapcsolódó részeit tárgyalja bővebben. A 15 fejezet egy része orvosi genetikával foglalkozik, de fejezetei ismertetik a genetikai információátadás folyamatát, citogenetikát, epigenetikát, fejlődésgenetikát, onkogenetikát, immungenetikát, populációgenetikát, evolúciógenetikát, illetve a humángenetikából kinőtt új tudományágnak, a humángenomikának az alapismereteit, és alkalmazásait, például komplex betegségek vizsgálatában, farmakogenomikában, nutrigenomikában vagy a genom-környezet kölcsönhatásának tanulmányozásában. Mivel a genomika a rendszerbiológiai tudományokhoz tartozik, egy fejezet a rendszerbiológiai alapfogalmakat ismerteti, szintén orvosbiológiai, betegségközpontú megközelítéssel. A modern humángenetika és genomika eredményei számos társadalmi, jogi és etikai problémát vethetnek fel. Egy fejezet ez utóbbiakkal foglalkozik. Minden fejezet végén kérdések találhatók, amelyekkel az olvasók ellenőrizhetik, hogy megértették, feldolgozták-e a fejezet által közvetített ismereteket. Mivel e-könyvről van szó, bizonyos fogalmak nem kerülnek részletes ismertetésre, hanem néhol wikipédiaszerűen kapcsolva vannak a világhálón található részletesebb anyaghoz. A könyvet az egyetemi hallgatókon kívül mindazok figyelmébe is ajánljuk, akik igénylik, hogy orvosgenetikai és genomikai ismereteik naprakészek legyenek. Kulcsszavak: Mitózis, meiózis, mutációk, polimorfizmusok, citogenetika, epigenetika, mendeli öröklődés, fejlődésgenetika, a nem genetikája, őssejtbiológia, onkogenetika, immungenetika, humángenomika, komplex betegségek genomikája, genomikai módszerek, populációgenetika, evolúciógenetika, farmakogenomika, nutrigenetika, gén-környezet kölcsönhatás, rendszerbiológia, bioetika. Typotex Kiadó 2013

2 COPYRIGHT: Falus András, László Valéria, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba, Tóth Sára, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Creative Commons NonCommercial-NoDerivs 3.0 (CC BY-NC-ND 3.0) A szerző nevének feltüntetése mellett nem kereskedelmi céllal szabadon másolható, terjeszthető, megjelentethető és előadható, de nem módosítható. Szakmai lektor: Molnár Viktor; Csertex Kutatólaboratórium vezetője ISBN Készült a Typotex Kiadó gondozásában Felelős vezető: Votisky Zsuzsa Készült a TÁMOP-4.1.2/A/1-11/ számú, Konzorcium a biotechnológia és bioinformatika aktív tanulásáért című projekt keretében.

3 Tartalomjegyzék 1. A genetikai információ átadása A sejtciklus és szabályozása G0 G1 átmenet G1 S átmenet, S-fázis G2 M átmenet M-fázis A kromoszóma szerkezete A sejtmaghártya eltűnése és újraképződése A mitotikus orsó felépítése és szerepe a mitózisban A metafázis anafázis átmenet A citokinézis legfontosabb folyamatai Ellenőrzési pontok A meiózis A meiózis szakaszai Oogenezis Spermatogenezis Meiózis szabályozása A fejezethez tartozó kérdések Mutációk és polimorfizmusok A mutációk csoportosítása Génmutációk DNS-hibajavítás (repair) Mutagenitási vizsgálatok A fejezethez tartozó kérdések Citogenetika. Kromoszómamutációk Szerkezeti kromoszómamutációk = strukturális kromoszómaaberrációk Deléciók Duplikációk Transzlokációk Reciprok transzlokációk Inverziók Gyűrű (ring) kromoszóma Izokromoszóma Dicentrikus kromoszóma Acentrikus fragment Számbeli kromoszómamutációk = numerikus aberrációk Euploid kromoszómamutációk Aneuploid kromoszómaaberrációk A leggyakoribb számbeli kromoszóma-rendellenességek Szalai Csaba (szerk.)

4 4 Genetika és genomika es triszómia as triszómia as triszómia Nemi kromoszómák számbeli kromoszóma-rendellenességei Turner-szindróma Klinefelter-szindróma Triplo X-szindróma Dupla Y-szindróma, szuper férfi, Jacobs-szindróma Uniparentális diszómia (UPD) Mixoploid mutációk Mozaicizmus Kimérizmus A fejezethez tartozó kérdések Epigenetika Epigenetikus változások molekuláris módosulások DNS-metiláció CpG mint mutációs forrópont Hisztonmódosulások Nem-kódoló RNS-ek Epigenetikus jelenségek X-kromoszóma-inaktiváció Genomikus imprinting Imprintinggel összefüggő betegségek Az imprinting célja Az epigenetikai hatások jelentősége A fejezethez tartozó kérdések Mendeli öröklődés: autoszomális öröklődés Bevezetés Genetikai alapfogalmak, értelmezésük Fogalmak/jelenségek, amelyek befolyásolják/árnyalják a klasszikus monogénesnek vélt öröklődést Autoszomális domináns öröklődés Az autoszomális domináns (AD) öröklődés általános jellemzése Struktúrgén mutációja által okozott betegségek Marfan-szindróma Osteogenesis imperfecta Receptorgén mutációja által okozott betegségek Achondroplasia Familiáris hiperkoleszterinémia Policisztás vese Jelenleg ismeretlen funkciójú fehérjét kódoló gén mutációja Huntington Chorea Protoonkogének mutációja Farmakogenetikai betegségek Porfiria Malignus hypertermia Autoszomális recesszív öröklődés Az autoszomális recesszív (AR) öröklődés általános jellemzése Enzimopátiák Szalai Csaba (szerk.)

5 Tartalomjegyzék Fenilketonúria Klasszikus albinizmus Congenitális adrenalis hyperplasia Xeroderma pigmentosum Cisztás fibrózis Hemoglobinopátiák Sarlósejtes anémia Thalassemiák Gének és tumorok Gének és gyógyszerek Konklúzió Kérdések A nem szerepe az öröklődésben X-kromoszómához kötött öröklődés X-hez kötött domináns (XD) öröklődés X-hez kötött recesszív (XR) öröklődés Y-kromoszómához kötött (holandrikus) öröklődés Nem által befolyásolt öröklődés Nemre korlátozódó öröklődés Genomiális imprinting Citoplazmatikus öröklődés Anyai hatás Mitokondriális öröklődés Az X-kromoszóma inaktivációja A fejezethez tartozó kérdések Biológiai folyamatok genetikája Fejlődésgenetika Morfogének Homeobox gének A nem genetikája A hímnem kialakulása emlősökben A női nem kialakulása emlősökben Őssejtbiológia Onkogenetika Onkogének Tumorszuppresszor gének Anti-apoptotikus gének Telomeráz Immungenetika A fejezethez tartozó kérdések Bevezetés a genomikába Genomika Humán Genom Projekt DNS-szekvenálás Résztvevők a humán genom projektben A HGP néhány eredménye A humán genom variációi Junk DNS a humán genomban Komparatív genomika Szalai Csaba (szerk.)

6 6 Genetika és genomika 8.9. Irodalom Fejezethez tartozó kérdések A komplex betegségek genomikai megközelítése Komplex betegségek általános jellemzői Környezeti tényezők Miért fontos kutatni a multifaktoriális betegségek genomikai hátterét? Öröklődés bizonyítása Az öröklődő hányad számítása Multifaktoriális betegségek genomikai hátterének tisztázását nehezítő jellemzők Genomikai módszerek fejlődése, nehézségek Ritka variációk problémája Epigenetikai problémák A genom véletlenszerű viselkedése Statisztikai problémák Megoldáshoz közelítő utak Miért gyakoribbak manapság a multifaktoriális betegségek? Takarékosgén-hipotézis Tisztasághipotézis További elméletek Irodalom Fejezethez tartozó kérdések Betegségek genomikai vizsgálati módszerei Genetikai markerek Betegségek genomikai hátterének vizsgálati módszerei Genetikai variációk szerepének vizsgálata betegségekben GWAS GWAS-eredmények értékelése Parciális genomszűrések Pozicionális klónozás Személyre szabott genomika Újgenerációs szekvenálás (NGS) Génexpresszió-mérés Egyéb mikroarray-alapú módszerek Állatmodellek Állatmodellek előnyei Állatmodellek hátrányai Kísérleti betegségmodellek Irodalom Fejezethez tartozó kérdések Populáció- és evolúciógenetika Populációgenetika Mintagyűjtések típusai Biológiai minta gyűjtése populációgenetikai vizsgálatokhoz Hardy Weinberg-eloszlás Kapcsoltság és haplotípus Founder populációk Asszociációs vizsgálatok Kockázatszámítás Szalai Csaba (szerk.)

7 Tartalomjegyzék Evolúciógenetika A humán genomot formáló gén-környezet kölcsönhatások Genetikai sodródás Miért gyakori néhány súlyos betegséget okozó mutáció? Példák a genomot formáló szelekciós hatásokra Fejezethez tartozó kérdések A genom és a környezet kölcsönhatása Mutációk penetranciája Nagy penetranciájú mutációk és a környezet kölcsönhatása Példák kis penetranciájú mutációk és a környezet egymásra hatására Dohányzás és a genom kölcsönhatása Dohányzásra való hajlam genomikai háttere Dohányzás és gének kölcsönhatása betegséghajlamokban Dohányzás-gén kölcsönhatás multifaktoriális betegségekben Gén-környezet kölcsönhatás vizsgálata a genomikai érában Nutrigenetika és nutrigenomika A gén-környezet kölcsönhatás vizsgálat jövője Irodalom A fejezethez kapcsolódó kérdések Farmakogenomika A farmakogenomika céljai Gyógyszerfejlesztés Gyógyszermellékhatások Gyógyszermellékhatások genomikai háttere Farmakogenomikai kutatások nehézségei Farmakokinetikát befolyásoló gének, génvariációk Farmakodinamikát befolyásoló gének, génvariációk Példák farmakogenetikai vizsgálatokra, eredményekre Statinok farmakogenetikája Clopidogrel Az asztma farmakoterápiája β-agonisták farmakogenetikája A farmakogenomika jövője Irodalom A fejezethez kapcsolódó kérdések Betegségek rendszerbiológiai megközelítése Bevezetés Kölcsönhatások ábrázolása A humán interaktom Betegséggének a hálózatokban Betegséghálózatok Csomópontok és élek Közös gén hipotézis Közös metabolikus útvonal hipotézis Közös mirns-hipotézis Fenotípus betegséghálózat A rendszerbiológiai módszerek alkalmazása Irodalom A fejezethez tartozó kérdések Szalai Csaba (szerk.)

8 8 Genetika és genomika 15. A genetikai kutatás bioetikai, kutatásetikai kérdései Előzmények A genetikai kutatás etikai kihívást hordozó területei, a határok kérdése A biobankok Néhány általános etikai vonatkozású kérdés A genetikai kutatásokra specifikus bioetikai és kutatásetikai kérdések A genetikai eredetű információk kereskedelmi hasznosításának etikai kérdései A genetikai kutatás, a biobankok, adatok kezelésének etikai és jogi szabályozása Konklúzió Irodalom Fejezethez tartozó kérdések Szalai Csaba (szerk.)