Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban. Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

Tévhitek A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka betegségek A PID súlyos betegség A PID gyermekkorban jelenik meg A PID előterében mindig a fertőzések állnak A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot jelent

A primer immundefektusok incidenciájának változása

PID gyakorisága 15 éve 1:50 000 10 éve 1:10 000 5 éve 1:1 000 Napjainkban 1:250-500

INFEKCIÓK jellemzői Gyakoriság normális max. 8-12 enyhe infekció/év, iskolakezdés után kevesebb kóros (ID) több mint 12 infekció/év Súlyosság enyhe súlyos Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés Maradandó károsodások nem krónikus Visszaesés - ugyanazon kórokozó Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal általában nem nem igen igen

10 figyelmeztető jel PID-ben 1 8 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső szervi tályogok 2 2 vagy több súlyos sinusitis egy éven belül 7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb bőrgombásodás 1 éves kor után 3 2 vagy több hónapos antibiotikum kezelés csekély hatással 8 Csak intravénás antibiotikum mellett gyógyuló infekciók 4 2 vagy több pneumonia egy éven belül 9 2 vagy több mélyre terjedő fertőzés 5 Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli elmaradás 10 Pozitív családi anamnézis ID-ra

Az immundefektusok felosztása FIZIOLÓGIÁS ÉS ÁTMENETI IMMUNDEFICIENCIÁK (koraszülött/újszülött, csecsemő, kisded) Primer ID Szekunder ID

Az immundefektusok felosztása Átmeneti ID PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK Szekunder ID

Allergia Autoimmun betegségek Malignus betegségek Immundeficienciák

Családi anamnézis!!! Vérrokonság Váratlan csecsemő-, kisdedkori halálozás (oltás, infekció) Gyakori infekciók családtagoknál, autoimmunitás, halmozottan malignitás

PID jellemzői Ritka Súlyos Visszatérő fertőzések Többféle patogén betegít Maradványtünet Nehezen gyógyítható Korai (csecsemőkori) kezdet Mendeli öröklődés Családon belüli halmozódás Immun-fenotípus 1:250 Enyhe (siga def) Egyszeri súlyos fertőzés 1 PID 1 patogén (XLP, IRAK4, gifn/il-12) Fertőzés gyógyul Esetek többsége gyógyítható Késői kezdet Hypomorph mutációk Sporadikus Nem immun-fenotípus

Specifikus bakteriális fertőzésekre hajlamosító tényezők Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió Funkcionális hiba Megjegyzés S. pneumoniae Invazív betegség IRAK-4, MyD88 Csökkent gyulladásos citokin termelés TLR stimuláció után Más pyogén baktériumokkal (pl. S aureus) szemben is Neisseria Invazív betegség Invazív betegség, rossz prognózissal MAC komponensei (C5,C6,C7,C8A,C8B,C8G,C9) PFC MAC hiány Properdin hiány Mycobacteriumok MSMD ILI2B,ILI2RB1, IKBKG IFNGR1, IFNGR2, STAT1 Csökkent IFNγ válasz IL-12/23-ra Csökkent sejtválasz IFNγ-ra Salmonella typhi fertőzésre is hajlamosít Mycobacterium leprae Lepra PARK2 LTA Ismeretlen Ismeretlen E3-ubiquitin ligáz diszfunkció lehetséges Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009

Specifikus vírus fertőzésekre hajlamosító tényezők Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió Funkcionális hiba Megjegyzés Herpes simplex (HSV-1) HSV encephalitis UNC93B1, TLR3 Csökkent IFNγ-1 termelés STAT-1 és NEMO hiány is hajlamosít HSV fertőzésekre, de másra is Epstein-Barr vírus XLP SH2D1A XIAP/BIRC4 SAP hiány XIAP hiány Fulmináns mononucleosis. Malignus és nem malignus lympo-proliferáció, dysgammaglobulinaemia, autoimmunitás Human papillomavírusok Epidermoplasia verruciformis WHIM EVER1/TMC6 EVER2/TMC8 CXCR4 EVER1 hiány EVER2 hiány Truncált CXCR4 Megváltozott neutrophil mobilizáció, T sejtes lymphopenia, visszatérő bact. fert., chr. cutan és genitális papilloma fertőzések Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009

Specifikus parazita- és gombafertőzésekre hajlamosító tényezők Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió Funkcionális hiba Megjegyzés Plasmodium falciparum Maláriás rohamok Súlyos malária Súlyos malária 10p15 GNAS IFNR1 Ismeretlen Ismeretlen Ismeretlen Kapcsoltsági vizsgálatok SNP vizsg. SNP vizsg. Schistosoma mansoni Fertőzés súlyossága Májfibrosis 5q31-q33 6q22-q23, IFNR1 Ismeretlen Ismeretlen Leischmania donovani Visceralis leischmaniasis (kala-azar) 22q12 2q35 (NRAMP1) Ismeretlen Candida APECED, chr. Candidiasis Aire Ismeretlen APS-1 chr. Candidiasis, chr. Hypoparathyreosis, Addison kór Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009

Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID (kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS) 5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726

A természetes immunrendszer szolubilis elemei* Molekula Ligandum/receptor Funkció Pentraxinok C-reaktív protein (CRP) Szérum amyloid protein (SAP) Mikrobiális poliszacharidák, extracelluláris mátrix fehérje, mikrobiális sejtfalelemek, nukleinsav Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, EC mátrix stabilizálás, opszonizálás Kollektinek Mannóz kötő lektin (MBL) Ficolin Felületaktív proteinek (SP-A) Mikrobiális sejtfal poliszacharida Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás, tüdő alveolusok védelme Lipopoliszacharid kötő fehérje (LBP) LPS-t köt és szállít CD14-re és CD14-ről lipoproteinekre LPS-szenzitivitást fokozza, LPS-t szállít, inaktivál scd14 LPS LPS szenzitivitást fokozza (100-10.000x) Citokinek Citokin-receptorok Az adaptív immunválasz elindítása, segítése, irányítása Antimikrobiális peptidek (defenzinek stb.) Baktérium, gombasejtfal molekuláris elemei Patogén elpusztítása Komplementrendszer C3 komplement fehérje Szénhidrátok, fehérjék (OH, NH2 csop.) Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás *Erdei: Immunológia alapján

A veleszületett immunrendszer sejtasszociált felismerő molekulái Receptor Ligandumok Funkció Toll-szerű receptorok (TLR)* TLR1; TLR2/TLR6; TLR3; TLR4 (+CD14); TLR5, TLR9 Peptidoglikán, lipoproteinek, élesztő, dulaszáló RNS, LPS, flagellin, nem metilált CpG DNS Jeltovábbítás, NF-κB aktiválás, gyulladási citokinek indukálása C-típusú lektinek* Mannóz receptor, Dectin Scavenger receptorok* NODszerű receptorok (NLR)* N-formil metionil receptor (NFMR) Komplementreceptorok: CR1, CR2, CR3, CR4 Mikroba felszíni szénhidrátok, glukánok Baktériumok és élesztőgombák sejtfalának molekulái Bakteriális peptidoglikánok N-formilált peptidek Komplement fragmentumok: C3b, C4b,iC3b, C3d, C3dg Bekebelezés, az exogén antigéneket az MHC II kompartmentekbe irányítja Bekebelezés: LPS és mikróbák, apoptotikus sejtek eltakarítása, adhézió Jeltovábbítás, NF-κB aktiválás, gyulladásos citokin indukció Jeltovábbítás, sejtmobilitás növelése Fagocitózis, mikróbák eltakarítása, B sejt aktiváció fokozása, adhézió *mintázat felismerő receptorok (PRR) Erdei: Immunológia

T sejt defektusok klinikai jellemzői Visszatérő, súlyos vagy szokatlan vírusfertőzések (VZV, CMV, HSV) Gyarapodási zavar Krónikus candidiasis Krónikus hasmenés Lymphopenia (újszülött, csecsemőkor) Pneumocystis pneumonia GvHD Súlyos újszülöttkori eczematoid vagy seborrhoeás dermatitis

Súlyos kombinált immunhiányt eredményező patofiziológiai mechanizmusok Fokozott apoptosis Betegség mechanizmus Mitochondriális energiahiány miatt Toxikus metabolitok felhalmozódása miatt Kóros aktin polimerizáció miatt Csökkent citokin-mediált jelátvitel Közös gamma-lánc defektus miatt IL-7Rα lánc defektus miatt JAK3 defektus miatt Csökkent jelátvitel a T sejt receptor kialakulás során Kóros V(D)J génátrendeződés A CD3 alegység csökkent expressziója miatt Csökkent jelátvitel a periférián Ismeretlen mechanizmus AK2 ADA CORO1A Génhiba IL2RG (X-SCID) IL7R JAK3 RAG1, RAG2, DCLRE1C, LIG4*, PRKDC CD3D, CD3E, CD3Z ORAI1 RMRP* *Leggyakrabban enyhe klinikai fenotípussal járnak Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009

T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid őssejt éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt ADA, PNP Myelopoetikus őssejt B-sejt-Prekurzor B-sejt

T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid prekurzor γc, JAK3 éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt

IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.

T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid prekurzor éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor RAG1,RAG2; Artemis B-sejt-Prekurzor B-sejt

T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid prekurzor éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt CD3,CD45,ZAP70 Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt

SCID diagnózis buktatói Direkt kórokozó kimutatás Ig szintek normálisak Anyai IG Paraprotein (szérum feh ELFO minden gyanús esetben!!!) Norm/emelkedett T-sejtszám Oligoklonális (Omenn szindróma) Maternofoetalis graft Későbbi életkorban jelentkező SCID = leaky SCID GVHD lehet előtérben vértranszfúzió vagy maternofoetalis graft miatt

Vizsgálatok T sejt defektusban Limfoblast transzformációs teszt:pha, PWM, ConA, Di, Te, PPD, Candida In vivo:késői hiperszenzitivitás (Mantoux, tetanus, Candida csak idősebbekben) Citokintermelés meghatározása aktivált limfocitákban (ELISA, flow, mrns) MHCI, MHCII expresszáló limfociták meghatározása Thymus UH/Rtg; 22q11 kr. analízis ADA, PNP enzim meghatározás vvt-ben, vér/vizelet húgysav Biopszia: bőr, nycs., thymus, (csontvelő-malignitás?) Klonalitás vizsgálat Vβ gének NK citotoxicitás Radioszenzitivitás AFP Molekuláris és mutációs analízis: CD40L, γc, Jak3, ZAP-70 NGS

Absz. T-sejt szám, életkor percentilis Csökkent celluláris immunitás: 4 hó alatt CD4+ <1 G/l (1000/mm3) 2év felett CD4+ <0.5 G/l (500/mm3) Components Age: 0-11 months Age: 12-23 months Age: 2 years and older % CD4 (Helper T- cells) Absolute CD4 38-62 1580-4850 31-54 1020-3600 32-62 381-1469 % CD8 (Suppressor T- cells) Absolute CD8 16-34 680-2470 16-38 570-2230 12-45 196-1060 % CD3 (Total T-cells) Absolute CD3 58-85 2170-6500 53-81 1460-5440 58-87 684-2170 CD4: CD8 ratio 1.17-6.62 1.17-6.62 0.80-5.00

Kezelés celluláris/kombinált ID Centrumba szállítás, elkülönítés, (parenteralis) táplálás Bőr, nyálkahártya fertőtlenítés Korai, célzott antimikróbás kezelés Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-pcp kezelés Csontvelő transzplantáció (haploidentikus/identikus) IVIG Sugarazott, szűrt, CMV negatív vvt. cc. aktív védőoltások: élő (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró) NEM adhatók sejtes immunhiányban! (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ őssejtjébe beviszik)

Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

PID - HSCT Gennery AR.: EBMT (1968-2005) J. Allergy Clin Immunol 2010 37 központ: 699 SCID, 783 non-scid 3 szakasz <1995; 1995-1999; 2000-2005 Javulás okai: HLA tipizálás Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció) Kevésbé toxikus előkészítő kezelések Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika Korai felismerés Több centrum tapasztalat

Transzplantációk száma(0-18 év) 01. 01. 1992. 31. 08. 2018. (n=685) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 Autologous 249/685 Allogeneic 436/685 Total 685

Transzplantációk betegségcsoportok szerint 1992.01.01. 2018.08.31. n=685 4% 1% 31% 9% Metabolic disease 27/685 Autoimmun 7/685 Immunodeficiency 60/685 9% 46% Malignant hematological 313/685 Non malignant hematological 64/685 Solid tumor 214/685

Transplant indications Immunodeficiencies n=607 n=618 Immunodeficiency No. of cases % of all cases Severe combined immunodeficiency (SCID) 19 3,07 Wiscott -Aldrich syndrome 7 1,13 X-linked lymphoproliferative disease 6 0,97 Leukocyte adhesion deficiency 1 0,16 WHIM syndrome 1 0,16 Schwachman-Diamond syndrome 1 0,16 CD 40 ligand deficiency 5 0,81 DOCK8 deficiency 1 0,16 IPEX 1 0,16 Chronic granulomatosis (CGD) 4 0,65 Total: 46 7,44

OS - transzplantáció során zajló fertőzés alapján n=27; 88,6% n=15, 33,3% fertőzés nélkül aktív fertőzéssel P<0,001 Medián nyomonkövetési idő: 2,89 év (0,06 25,31)

Esetismertetés 6 hónapos fiúcsecsemő Súlyos infekció miatt intenzív osztályon kezelik FACS: T-sejt -, NK-sejt -, B-sejt + X-SCID? Genetika: IL2RG génen c.295insa mutáció Pneumocystis jirovecii fertőzés miatt hunyt el

IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.

T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid prekurzor γc, JAK3 éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt

Gyermekvállalás A szülők szeretnének gyermeket Diagnosztikai és terápiás lehetőségek? Újabb terhesség prenatalis diagnosztika Beteg fiú magzat HLA-vizsgálat Ki legyen a donor?

FACS - köldökzsinórvér % Ref tart. % Abs. szám Ref tart (sejt/ul sejt/ul CD3+ T sejt 0.82 28-76 9.17 600-5000 CD3+/CD8+ T sejt 0.52 10-41 6.28 200-1900 CD3+/CD4+ T sejt 0.02 17-52 0.24 400-3500 CD3-/CD16+56+ NK sejt 2.68 6-58 29.93 100-1900 CD19+ B sejt 90.55 5-22 1011.04 40-1100 CD4/CD8 arány 0.04 1,0-2,6

HAPLO: CD3(alfa/béta)/CD19 sejt depléció vagy CD34+ szelekció CD34 szelektált graft Csak CD34 + őssejteket tartalmaz TcRαβ/CD19 depletált graft tartalmaz: CD34 + őssejtek CD34 - őssejtek Immunkompetens sejtek (pl. NK sejtek) Monocyták Elkötelezett progenitorok (pl. myeloid sejtvonal) Megtapadást elősegítő sejtek Citokin termelő sejtek GvHD és poszt-transzplantációs lymphoproliferatív betegség (PT-LPD) megelőzése, megtapadás elősegítése, megrövidült immunhiányos állapot

Hemopoetikus őssejt-transzplantáció Apa: haploidentikus transzplantáció o negatív TCR αβ és CD19 szelekció o graft: CD34+:5,41x10 6 /kg, TCR αβ: 0,9x10 4 /kg Kondícionáló kezelést nem kap GVHD profilaxist nem kap

Sejtszám/µl FACS

Köldökvér transzplantációk a László Kórházban N=57

Köldökvér őssejt transzplantáció összesített túlélés 66,7% N=57 n=43 Medián nyomon követés: 4,14 (0,05-13,64) év

Txp trendek Europában Passweg et al. BMT 2017

Haploidentikus transzplantációk (OS) 01.01.2001. 31.08.2018. N=32 81,8% 33,3% CD3 and CD19 negative selection (11 pts) CD34 positive selection (21 pts)

CBU és haplo összehasonlítása Költség Donorkeresés nehézségei CBU 20-30 ezer USD/egység Kisebbségek, kevert rasszok esetében nehéz Haplo Alacsony donorkeresési költség Majdnem mindenkinek van donora GvHD Kevésbé súlyos Súlyos lehet, nem megfelelő T sejt mentesítés esetén Infekciós kockázat Igen, elsősorban vírus Igen DLI lehetséges Nem Igen

WHO osztályozás kb. 250 féle primer immundeficiencia B-sejt defektus (antitest hiány) 65% T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20% Komplement hiány 4% Phagocyta defektus 9% Egyéb 2% leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700

Csontvelő Limfoid sejtvonal Pro-B-sejt Pre BCR Pre-B-sejt XLA Btk Haemopoetikus őssejt CD34+ Periféria Plazmasejt CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI AR Agammaglobulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK Negatív szelekció Receptor érés IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ Éretlen-B-sejt IgM IgD Memória B-sejt B-Lymphoblast (aktivált B-sejt) Ig osztályváltás Szomatikus hypermutáció, IgM Érett-B-sejt

B sejt defektusok klinikai jellemzői Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok) Bronchiectasiák Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok) Növekedési zavar Krónikus enterovírus meningoencephalitis Arthritis

Lobaris pneumonia Sinusitis

Bronchiectasia

Csökkent IgG szinttel járó primer antitest hiány állapotok X-hez kötött agammaglobulinaemia ( IgG, IgA és IgM)* Hyper IgM szindróma ( v. norm. IgM, IgG és IgA)* Változó immundeficiencia (CVID) ( IgG, v. norm. IgM és IgA)* X-hez kötött lymphoproliferatív betegség hypogammaglobulinaemiával* Csecsemőkori átmeneti hypogammaglobulinaemia ( IgG) Perzisztáló enyhe IgG hiány IgA hiány *IgG pótlás csaknem mindig szükséges

Antitest hiány normális Ig szint mellett IgG2 alosztály hiány IgG3 alosztály hiány IgG4 alosztály hiány Specifikus antitest hiány normális immunglobulin szint mellett

Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000-1:100.000) Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.) Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat. Autoinflammáció, allergiás kórképek Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia) > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban) T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, hypervariábilis kórkép

18% 37%

A különböző fenotípusok kórjóslata Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós fenotípushoz képest Relatív kockázat Enteropathia <0.001 4.0 Polyclonalis lymphocytás infiltráció <0.001 3.0 Lymphoid tumor 0.002 5.5 Autoimmunitás 0.03 2.5 Chapel, Blood, 2008

Az egyes betegségokozó gének előfordulása az ismert esetek alapján Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590

Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33) CD19 deficiency (CD19, 16p11.2) 5 families, 11 patients 6 families, 9 patients Late onset, early onset Early onset BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) 1 family, 2 patients Late onset CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) 1 family, 1 patient Early onset CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 1 patient Early onset CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset TACI (TNFRSF13B, 17p11.2) LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3) About 8 to 10% of CVID patients 4 families, 5 patients Late onset, early onset Early onset (<15 years) IgG, A, M low IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgM low, IgA normal IgG low, IgA and IgM normal IgG low, IgA and IgM normal IgG and IgA low, IgM normal IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgA low, IgM variable URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN URI, LRI URI, LRI, GN URI URI, GI, SP URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG URI, LRI, AI, GI, SG AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis). Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012

Esetismertetés 2. S.J. szül.: 1987. nőbeteg 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia, lymphoma? biopszia IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig pótlás - IVIG, ScIG 2008-2014: szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül

Esetismertetés 2. 2014 február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális érzéskiesés, háti fájdalom Lp. normális Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm infiltratív térfoglalás, csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai betegség nincsen

Gerinc MR Gerincvelő CIII- TVI között kiszélesedett, jelgazdag

Gerinc MR TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás

Esetismertetés 2. Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B sejtes lymphoma (DLBCL) Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei, inguinalis lymphadenopathia, mellkasban nodularis elváltozások (max 2cm) (gomba?) Th.: R-CHOP 1. blokk

Teljes test CT Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)

Esetismertetés 2. Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint noncaseosus granulomákkal (ZN negatív) BAL: negatív Romló paresis Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett javulás.

Esetismertetés 2. 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia, lymphoma? biopszia: részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó nem ismert) Jelenlegi terápia: cyclosporin A

Koponya MR (2014.12.30.)

Koponya MR (2014 december és 2015 március)

Gerinc MR (2014 december és 2015 március)

Esetismertetés 3. T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06. Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúzgócos tüdőbetegség Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik. Hepato-splenomegália IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l 2013 július tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.

Mellkas rtg felvételek 2011 2014 2007

Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 1. 2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám Mellkas CT kontroll (2015 január) Alacsony T és B sejtszám, hiányzó switched memory B cell, thr:118 G/l Th: IVIG + szteroid

Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 2. Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulás Ig szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l

Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 3. Fokozódó splenomegália (15 cm-rel a bordaív alatt), csökkenő thr szám: (50G/l) Splenectomia?

HSCT monogén autoimmun betegségekben CTLA-4 defektus (8 beteg, TRM 1/8, OS 6/8) Slatter et al. JACI 2016 138 (2): 615-619 A szolubilis CTLA-4 fúziós proteinek szerepe (abatacept és belatacept) CD80 és CD87 kötéssel az immun aktiváció csökkentése? PI3K-б (11 beteg, TRM 2/11, OS 9/11 81%) Nademi Z et al. JACI 2017 139 (3): 1046-1049 STAT1 GOF (14 beteg, TRM 8/14, OS 43%) Leiding J. JACI in press

Granulomák - összefoglalás CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó Kórokozó ritkán mutatható ki GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease LIP: lymphoid intersticiális penumonitis Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4, kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb. Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-a, MMF, TNF alfa blokkolás

Esetismertetés (4) A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú) Gyermekkorában szokásos betegségek 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l) A klinikum előterében: AI cytopeniák

Lymphomás esetek Á.A., nő, 1974. 6. osztályos kora óta beteges 2008. Hodgkin kór ABVD CD20 negatív 2010. relapszus 2012. 02.:Auto HSCT 2014. 01.: IgG: 0,09 g/l, IgA:0,03 g/l, IgM: 0,1 g/l Bronchitisek, otitis media Normális B sejtszám B memória sejt: 0 Th: IVIG 2015 március: IgG 6,5 g/l, IgA:0, IgM: 0,02 g/l T. K., ffi, 1977 Gyermekkorában beteges, otitisek 2007. Hodgkin kór- ABVD IgG: 7,2 g/l, IgA: 0,62 g/l, IgM: 0,35 g/l 2009. DLBCL R-CHOP 2010. 03.: auto HSCT 2010. 12.: B sejt 0% IgG:2,8, IgA:0,25, IgM: 0,16 Ig pótlás 2013. 03.: B sejt normális B memória sejt (CD27+/IGM- /IgD- B sejt): 0 IgG: 7,26 IgA:0,03, IgM: 0,06 g/l

Enterális tünetek 20%-ban krónikus gyomor-bélrendszeri tünetek: puffadás, diszkomfort, hasmenés, felszívódási zavar 5%-ban súlyos tünetek és elváltozások László Kh: 8/55 (14%) súlyos enterális panaszok, malabsorptio Gastrointestinális fertőzések viszonylag ritkábban ( CMV, giardiasis, campylobacter) Terápia: antibiotikumok, elementális diéta, szteroid, Budenosid?, infliximab?

ESID Regiszter kritériumok 2014* Legalább egy az alábbiak közül: Fokozott fertőzéshajlam Autoimmun manifesztációk Granulomás elváltozások Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció Antitesthiányban szenvedő családtag + nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve, <2SD életkori standardhoz képest) + az egyik az alábbiak közül Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek) + Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható + A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte jelentkezhetnek!) + súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az alábbiak alapján: CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% Hiányzó T sejt proliferáció *Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti

Ha nem egyértelmű <4 év alatt vagy inkomplett kritériumok esetén: Nem klasszifikálható antitest deficiencia Kifejezett T sejt defektus esetén: Nem klasszifikálható kombinált immundefektus

Immunfenotípus - klinikai korrelációk Alacsony osztályváltott memória B sejt (<2%) Granulomák, autoimmun betegségek, splenomegalia Magas CD21 low B sejt arány ( > 10%) Splenomegalia, autoimmun cytopenia Magas tranzicionális B sejt arány Lymphadenopathia Kérdéses összefüggések Memória B sejt arány vs. IgG szint, malignitás (IgM), chr tüdőbetegség

Klinikai fenotípus N=124 100% 90% 86% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 19% 25% 26% 20% 10% 0% infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés

Immunfenotípus jellemzők 100% 90% 87% 80% 70% 60% 50% 40% 41% 30% 26% 30% 20% 10% 0% csökkent CD19+ B-sejt csökkent CD3+ T-sejt megfordult CD4/CD8-arány csökkent CD27+/IgD-/IgM- B-sejt

Arányuk (%) Immunfenotípus jellemzők 80 70 60 50 40 76 69 30 20 10 10 12,5 1,182,3 2,3 9,95 a vizsgált populációban előforduló mediánérték a referenciatartomány mediánja 0 Vizsgált sejtpopulációk Referenciatartományok: CD3+ T-sejt: 55-83% CD19+ B-sejt: 6-19% CD4/CD8-arány: 1-3,6 CD27+/IgD-/IgM- osztályváltott memória B-sejt: 7,2-12,7%

Előfordulási aránya (%) Az elhunytak körében előforduló klinikai fenotípusok 80 75 70 60 50 50 50 40 30 25 20 10 0 infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés Klinikai megjelenési forma 0 A vizsgált populáción belül az elhunytak aránya 3,3%

CVID komplex betegség? Patogén mutációk csak a CVID esetek 2-10%-ában mutathatók ki Nagy fenotípus változatosság az azonos genotípusú betegek között Gén variánsok a tünetmentes rokonok körében és/vagy > a normál populációban (pl. DNS repair gének) Az esetek 90%-a sporadikus megjelenésű Sok betegben késői betegségkezdet Betegségmódosító gének szerepe Epigenetikai elváltozások Környezeti tényezők

Mikor kezdjünk kezelni? B.B. szül.: 2001, fiú 2004 óta: thrombopenia (70-100 G/l, neutropenia ANC: 0,18-0,5 G/), csontvelővizsgálatok (3x): negatív, Autoantitestek negatívak Infekciók nincsenek 2010: IgG: 5,26 g/l, IgA: 0,68 g/l, IgM: 0,29 g/l (komplement normális, IgG alosztályok normálisak) 2011: IgG: 4,24 g/l, IgA: 0,47 g/l, IgM: 0,26 g/l (pneumo, tetanusz, diftéria at titer alacsony, újraoltás után Di alacsony maradt, pneumo, Te at válasz jó volt)

Esetismertetés 4. 2012: IgG: 3,87 g/l, IgA: 0,45 g/l, IgM: 0,29 g/l (bal axillában nycs.) 2013: IgG: 3,2 g/l IgA: 0,37 g/l, IgM: 0,2 g/l (ANC:1,75 G/l, thr: 144 G/l) (FACS: CD19+/CD27+ 1,2%; egyébként normális) 2014: IgG: 2,49 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,18 g/l (infekció nincsen) 2015: IgG: 2,1 g/l, IgA: 0,28 g/l, IgM: 0,11 g/l (FACS: B sejtszám enyhén csökkent, CD27+IgM-/IgD-: 0,2% IgG alosztályok alacsonyak, pneumo, Di-Te Hib at szintek alig mérhetők

Összefoglalás CVID - hypervariábilis kórkép diagnosztika nehézségei (5-7 év) Prezentációs tünetek: autoimmunitás, lymphoproliferáció, granulomaképződés, lymphoma Magasabb tumor, lymphoma előfordulás Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz rendelése Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)

D.M. 1999, fiú Esetismertetés 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepatosplenomegalia, afták, lázak) CVID IVIG (scig), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune Cushingizálódás, növekedési elmaradás GH terápia Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineáris dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés

D.M. 1999, fiú Esetismertetés 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepatosplenomegalia, afták, lázak) CVID IVIG (scig), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune Cushingizálódás, növekedési elmaradás GH terápia Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineráis dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés

Mikor gyanakodjunk? túl sokszor jelentkező túl súlyos formában zajló túl hosszan tartó szokatlan szövődményekkel járó standard kezelésre nem reagáló fertőzések

Lehetőségek Normális gyermek Atópiás betegségben szenvedő gyermek Krónikus betegségben szenvedő gyermek Immunhiányos gyermek

Normális gyermek A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a Évi átlagos betegségszám: 4-8 Közösség, testvérek esetén akár 10-12 Passzív dohányzás szerepe Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét) Vírusinfekciók 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media

Atópiás betegségben szenvedő gyermek A vizsgálatra küldött gyermekek 30%-a Krónikus allergiás rhinitis Obstructív bronchitisek, asthma bronchiale Gyakrabban társul sinusitisszel, otitisszel - nyálkahártya duzzanat

Krónikus betegségben szenvedő gyermek A vizsgálatra küldött gyermekek 10%-a Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések Barrier defektusok Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség) Obstrukciók Idegen testek Rezisztens kórokozók Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok

Kit kell kivizsgálni? Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal vagy anélkül Tubusbeültetés 5 éves kor felett > évi 4 bakteriális fertőzés (otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap) Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema) Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek

Kit nem kell vizsgálni?* Visszatérő felső légúti vírusfertőzések Nem kontrollált allergiás rhinitis Streptococcus pharyngitis és tonsillitis A légutak funkcionális és anatómiai rendellenességei Nem bakteriális alsó légúti fertőzések Húgyúti fertőzések *Ha más probléma nincs

Összefoglalás A PID-ben szenvedő betegek transzplantációs túlélése lényegesen javult Az aktív infekcióban végzett transzplantáció sikere lényegesen rosszabb Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák ITP esetén is) Diagnózis (FACS - genetika) Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció csökkenthető Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz rendelése Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)