Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban. Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

Átírás

1 Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

2 Tévhitek A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka betegségek A PID súlyos betegség A PID gyermekkorban jelenik meg A PID előterében mindig a fertőzések állnak A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot jelent

3 A primer immundefektusok incidenciájának változása

4 PID gyakorisága 15 éve 1: éve 1: éve 1:1 000 Napjainkban 1:

5 INFEKCIÓK jellemzői Gyakoriság normális max enyhe infekció/év, iskolakezdés után kevesebb kóros (ID) több mint 12 infekció/év Súlyosság enyhe súlyos Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés Maradandó károsodások nem krónikus Visszaesés - ugyanazon kórokozó Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal általában nem nem igen igen

6 10 figyelmeztető jel PID-ben 1 8 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső szervi tályogok 2 2 vagy több súlyos sinusitis egy éven belül 7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb bőrgombásodás 1 éves kor után 3 2 vagy több hónapos antibiotikum kezelés csekély hatással 8 Csak intravénás antibiotikum mellett gyógyuló infekciók 4 2 vagy több pneumonia egy éven belül 9 2 vagy több mélyre terjedő fertőzés 5 Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli elmaradás 10 Pozitív családi anamnézis ID-ra

7 Az immundefektusok felosztása FIZIOLÓGIÁS ÉS ÁTMENETI IMMUNDEFICIENCIÁK (koraszülött/újszülött, csecsemő, kisded) Primer ID Szekunder ID

8

9 Az immundefektusok felosztása Átmeneti ID PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK Szekunder ID

10 Allergia Autoimmun betegségek Malignus betegségek Immundeficienciák

11 Családi anamnézis!!! Vérrokonság Váratlan csecsemő-, kisdedkori halálozás (oltás, infekció) Gyakori infekciók családtagoknál, autoimmunitás, halmozottan malignitás

12 Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. T-sejt defektusok (kombinált immundeficienciák) 3. B-sejt defektusok (antitesthiány szindrómák) 4. Jól meghatározott ID szindrómák: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS) 5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok

13 Kombinált immundeficienciák 6 hónapos kor előtt jelentkezik csecsemő nem gyarapszik krónikus hasmenés, malabsorptio makacs soor, perinealis candidiasis elhúzódó vírus- és opportunista fertőzések, BCG szepszis tokos baktériumok, Listeria, Salmonella, Giardia, Mycobacteriumok, Pneumocystis, Toxoplasma, Cryptococcus, A betegek korai izoláció, csontvelő-transzplantáció nélkül 2 éves koruk előtt meghalnak

14 Generalizált BCG

15 T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid prekurzor γc, JAK3 éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt

16 IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.

17 Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

18

19 1991 november

20 20 év múlva

21 T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid prekurzor éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor RAG1,RAG2; Artemis B-sejt-Prekurzor B-sejt

22 T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid őssejt éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt ADA, PNP Myelopoetikus őssejt B-sejt-Prekurzor B-sejt

23 SCID 49% B+ SCID 29% B- SCID 22% egyéb SCID

24 T-sejt-Prekurzor NK-sejt-Prekurzor NK-sejt Lymphoid prekurzor éretlen CD8 CD8 T-sejt Pro-T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt CD3,CD45,ZAP70 Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt

25 PID - HSCT Gennery AR.: EBMT ( ) J. Allergy Clin Immunol központ: 699 SCID, 783 non-scid 3 szakasz <1995; ; Javulás okai: HLA tipizálás Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció) Kevésbé toxikus előkészítő kezelések Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika Korai felismerés Több centrum tapasztalat

26 SCID betegek túlélése 1. a transzplantáció ideje alapján 2. a donor forrás és a HLA egyezés alapján Gennery és mtsai. J Allergy Clin Immunol 2010.

27 SCID betegek túlélése a transzplantációs életkor alapján Gennery és mtsai. J Allergy Clin Immunol 2010.

28 A kimenetelt szignifikánsan rontó egyéb tényezők SCID-ben Megelőző légúti károsodás (p = 0,006) Megelőző szepszis, májkárosodás, meningeális fertőzés, alultápláltság Protektív környezet hiánya Antibiotikum profilaxis hiánya Graft T lymphocyta depléciója

29 Non-SCID betegek túlélése 1. a transzplantáció ideje alapján 2. a donor forrás és a HLA egyezés alapján 3. az immundefektus típusa alapján

30 No. of transplants (n=555)

31 Transplants according to disease type n=555

32 Transplant indications n=555 Immunodeficiencies No. of pts. % (of all Txp) Severe combined immunodeficiency (SCID) 16 2,7 Wiscott -Aldrich syndrome 6 X-linked lymphoproliferative disease 4 Leukocyte adhesion deficiency 1 WHIM syndrome 1 Schwachman-Diamond syndrome 1 CD 40 ligand deficiency 2 DOCK8 deficiency 1 IPEX 1 Chronic granulomatous disease (CGD) 3 CVID/MDS 1 Total 37 6,6%

33 Patients and donors Period: No. of transplants: 48 No. of pts: 37 Sex (boy/girl) ratio: 29/8 Median age: 3,96 y (0,03-18) Median follow up: 2,82 y (0,06 23,86 ) Donors: Family 24 Sibling 9 Haplo 15 Unrelated 24

34 Graft characteristics Graft source: Bone marrow: 27 Peripheral: 14 Cord blood: 7 n=48 txp Graft size: median 2,9 x10 6 /kg (0,13-26,9) CD34 + cells

35 Survival Alive: 25/37 pts. Dead: 12/37 SCID 7/16 WAS 1/6 CGD 2/3 IPEX 1/1 XLP 1/3

36 Causes of death Acute graft versus host disease 2 n=12 Congenital heart disease 1 Septicaemia 3 ARDS 1 CMV pneumonitis 2 Lung fibrosis 1 PTLD 1 Aspergillosis 1

37 Overall survival OS:67,6% 67,6% Median follow up time: 2,82 y (0,06 23,86 )

38 Overall survival in 2 treatment periods 1. period: (14 patients) 2. period: (23 patients) 2. period: 73,9 % NS 1. period: 57,1% Median follow up time: 2,82 y (0,06 23,86 )

39 Survival with or without active infections at transplant n=22; 90,9% n=15, 33,3% without infections with infections P<0,001 Median follow up time: 2,82 y (0,06 23,86)

40 Overall survival - SCID and non-scid Non-SCID:76,2% Non-SCID:76,2% SCID:56,2% SCID:56,2% NS Median follow up time: 2,82 y (0,06 23,86 )

41 Esetismertetés 1. 6 hónapos fiúcsecsemő Súlyos infekció miatt intenzív osztályon kezelik FACS: T-sejt -, NK-sejt -, B-sejt + X-SCID? Genetika: IL2RG génen c.295insa mutáció Pneumocystis jirovecii fertőzés miatt hunyt el

42 Gyermekvállalás A szülők szeretnének gyermeket Diagnosztikai és terápiás lehetőségek? Újabb terhesség prenatalis diagnosztika Beteg fiú magzat HLA-vizsgálat Ki legyen a donor?

43 Újszülött 39. gest. héten, pvn, 3600g Vérkép Fvs: 13,94 G/l Hgb:153 g/l Thr: 457 G/l Neu: 8,75 G/l (62%) Ly: 4,22 G/l (30%) Mo: 1,17 G/l (1%) Védőoltás nincs, anya CMV negatív szoptathat Profilaxisok: acyclovir, cotrimoxazol

44 FACS - köldökzsinórvér % Ref tart. % Abs. szám Ref tart (sejt/ul sejt/ul CD3+ T sejt CD3+/CD8+ T sejt CD3+/CD4+ T sejt CD3-/CD NK sejt CD19+ B sejt CD4/CD8 arány ,0-2,6

45 Hemopoetikus őssejt-transzplantáció Ki legyen a donor? Apa: haploidentikus transzplantáció o negatív TCR αβ és CD19 szelekció o graft: CD34+:5,41x10 6 /kg, TCR αβ: 0,9x10 4 /kg Kondícionáló kezelést nem kap GVHD profilaxist nem kap

46

47 Sejtszám/µl FACS

48 Szövődmény 1 hónappal a transzplantáció után hasmenés kezdődik Súlygyarapodása megtorpan, exsiccatio Transzamináz, GGT, ALP emelkedés Hasmenés, májérintettség: GvHD? Colonoscopia: makroszkóposan kissé halvány nyálkahártyák Szövettan: Grade II-III. GVHD

49 GvHD Terápia: tacrolimus+ HD szteroid Hypalbuminaemia, hasmenés megszűnik Elhúzódó hyperbilirubinaemia, transzamináz emelkedés A szteroid kezelést leépítettük, nincs GVHD STR: 20-25% apai vérképzés (T- és NK-sejt)

50 Összefoglaló Ha lehet, prenatalis diagnosztika SCID gyógyítható betegség (90% felett, ha infekciómentes) Gyors transzplantáció!!! Immunfunkciók visszatérése, védőoltások

51

52 Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. T-sejt defektusok (kombinált immundeficienciák) 3. B-sejt defektusok (antitesthiány szindrómák) 4. Jól meghatározott ID szindrómák 5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok

53 WHO osztályozás kb. 200 féle primer immundeficiencia B-sejt defektus (antitest hiány) 65% T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20% Komplement hiány 4% Phagocyta defektus 9% Egyéb 2% leggyakoribb: IgA hiány, 1/

54 Csontvelő Limfoid sejtvonal Pro-B-sejt Pre BCR Pre-B-sejt XLA Btk Haemopoetikus őssejt CD34+ Periféria Plazmasejt CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI AR Agammaglobulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK Negatív szelekció Receptor érés IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ Éretlen-B-sejt IgM IgD Memória B-sejt B-Lymphoblast (aktivált B-sejt) Ig osztályváltás Szomatikus hypermutáció, IgM Érett-B-sejt

55 B sejt defektusok klinikai jellemzői Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok) Bronchiectasiák Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok) Növekedési zavar Krónikus enterovírus meningoencephalitis Arthritis

56 Lobaris pneumonia Sinusitis

57 Bronchiectasia

58 Csökkent IgG szinttel járó primer antitest hiány állapotok X-hez kötött agammaglobulinaemia ( IgG, IgA és IgM)* Hyper IgM szindróma ( v. norm. IgM, IgG és IgA)* Változó immundeficiencia (CVID) ( IgG, v. norm. IgM és IgA)* X-hez kötött lymphoproliferatív betegség hypogammaglobulinaemiával* Csecsemőkori átmeneti hypogammaglobulinaemia ( IgG) Perzisztáló enyhe IgG hiány IgA hiány *IgG pótlás csaknem mindig szükséges

59 Antitest hiány normális Ig szint mellett IgG2 alosztály hiány IgG3 alosztály hiány IgG4 alosztály hiány Specifikus antitest hiány normális immunglobulin szint mellett

60 Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői Incidencia 1: (de 1: : ) Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.) Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat. Autoinflammáció, allergiás kórképek Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia) > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban) T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, hypervariábilis kórkép

61 18% 37%

62

63 A különböző fenotípusok kórjóslata Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós fenotípushoz képest Relatív kockázat Enteropathia < Polyclonalis lymphocytás infiltráció < Lymphoid tumor Autoimmunitás Chapel, Blood, 2008

64

65 Esetismertetés 2. S.J. szül.: nőbeteg 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok hasmenés, lymphadenopathia, lymphoma? biopszia IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig pótlás - IVIG, ScIG : szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül

66 Esetismertetés február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális érzéskiesés, háti fájdalom Lp. normális Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm infiltratív térfoglalás, csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai betegség nincsen

67 Gerinc MR Gerincvelő CIII- TVI között kiszélesedett, jelgazdag

68 Gerinc MR TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás

69 Esetismertetés 2. Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B sejtes lymphoma (DLBCL) Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei, inguinalis lymphadenopathia, mellkasban nodularis elváltozások (max 2cm) (gomba?) Th.: R-CHOP 1. blokk

70 Teljes test CT Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)

71 Esetismertetés 2. Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint noncaseosus granulomákkal (ZN negatív) BAL: negatív Romló paresis Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett javulás.

72 Esetismertetés hasmenés, lymphadenopathia, lymphoma? biopszia: részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó nem ismert) Jelenlegi terápia: cyclosporin A

73 Koponya MR ( )

74 Koponya MR 2014 december 2016 január

75 Gerinc MR (2014 december és 2015 március)

76 Esetismertetés 3. T. P. ffi. szül.: Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúzgócos tüdőbetegség Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a mm-t is elérik. Hepato-splenomegália IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l 2013 július tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.

77 Mellkas rtg felvételek

78 Esetismertetés december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám Mellkas CT kontroll (2015 január) Alacsony T és B sejtszám, hiányzó switched memory B cell, thr:118 G/l Th: IVIG + szteroid

79 Esetismertetés 3. Kontroll CT ( ): lényeges javulás Ig szintek ( ): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l

80 Granulomák - összefoglalás CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó Kórokozó ritkán mutatható ki GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease LIP: lymphoid intersticiális penumonitis Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4, kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb. Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-a, MMF, TNF alfa blokkolás

81 Esetismertetés (4) A. Cs (szül.: , fiú) Gyermekkorában szokásos betegségek 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l) A klinikum előterében: AI cytopeniák

82 Lymphomás esetek Á.A., nő, osztályos kora óta beteges Hodgkin kór ABVD CD20 negatív relapszus :Auto HSCT : IgG: 0,09 g/l, IgA:0,03 g/l, IgM: 0,1 g/l Bronchitisek, otitis media Normális B sejtszám B memória sejt: 0 Th: IVIG 2015 március: IgG 6,5 g/l, IgA:0, IgM: 0,02 g/l T. K., ffi, 1977 Gyermekkorában beteges, otitisek Hodgkin kór- ABVD IgG: 7,2 g/l, IgA: 0,62 g/l, IgM: 0,35 g/l DLBCL R-CHOP : auto HSCT : B sejt 0% IgG:2,8, IgA:0,25, IgM: 0,16 Ig pótlás : B sejt normális B memória sejt (CD27+/IGM- /IgD- B sejt): 0 IgG: 7,26 IgA:0,03, IgM: 0,06 g/l

83 Enterális tünetek 20%-ban krónikus gyomor-bélrendszeri tünetek: puffadás, diszkomfort, hasmenés, felszívódási zavar 5%-ban súlyos tünetek és elváltozások László Kh: 8/55 (14%) súlyos enterális panaszok, malabsorptio Gastrointestinális fertőzések viszonylag ritkábban ( CMV, giardiasis, campylobacter) Terápia: antibiotikumok, elementális diéta, szteroid, Budenosid?, infliximab?

84

85

86 ESID Regiszter kritériumok 2014* Legalább egy az alábbiak közül: Fokozott fertőzéshajlam Autoimmun manifesztációk Granulomás elváltozások Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció Antitesthiányban szenvedő családtag + nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve, <2SD életkori standardhoz képest) + az egyik az alábbiak közül Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek) + Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható + A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte jelentkezhetnek!) + súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az alábbiak alapján: CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% Hiányzó T sejt proliferáció *Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti

87 Ha nem egyértelmű <4 év alatt vagy inkomplett kritériumok esetén: Nem klasszifikálható antitest deficiencia Kifejezett T sejt defektus esetén: Nem klasszifikálható kombinált immundefektus

88 Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33) CD19 deficiency (CD1 9, 16p11.2) 5 families, 11 patients 6 families, 9 patients Late onset, early onset Early onset BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) 1 family, 2 patients Late onset CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) 1 family, 1 patient Early onset CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 1 patient Early onset CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset TACI (TNFRSF1 3B, 17p11.2) LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3) About 8 to 10% of CVID patients 4 families, 5 patients Late onset, early onset Early onset (<15 years) IgG, A, M low IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgM low, IgA normal IgG low, IgA and IgM normal IgG low, IgA and IgM normal IgG and IgA low, IgM normal IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgA low, IgM variable URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN URI, LRI URI, LRI, GN URI URI, GI, SP URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG URI, LRI, AI, GI, SG AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis). Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012

89 Immunfenotípus - klinikai korrelációk Alacsony osztályváltott memória B sejt (<2%) Granulomák, autoimmun betegségek, splenomegalia Magas CD21 low B sejt arány ( > 10%) Splenomegalia, autoimmun cytopenia Magas tranzicionális B sejt arány Lymphadenopathia Kérdéses összefüggések Memória B sejt arány vs. IgG szint, malignitás (IgM), chr tüdőbetegség

90 CVID - Szent László Kh Klinikai tünetek: 88/90 (98%) beteg - infekciók 20/90 (22%) beteg jelentős enterális tünetek 29/90 (32%) beteg AI manifesztációk Hematológiai: 12/90 (13%) beteg (ITP: 9, AIHA: 6, neutropenia: 4) 12/90 (13%) beteg granuloma képződés, LIP, lymphadenopathia, jelentős splenomegália Tumorok: Limfómák (13/90) (14%): HD 3 beteg, NHL- 10 beteg 6 autológ és 1 allogén átültetés Ewing sc 1 beteg

91 CVID - Szent László Kh Alacsony B sejtszám: 40% Csökkent CD4/CD8 arány: 60% Ig szintek a diagnóziskor: IgG: 1,3 g/l (0-6,23 g/l) IgA: 0,022 g/l (0-0,89 g/l) IgM: 0,11 g/l (0-2,39 g/l)

92 Mikor kezdjünk kezelni? B.B. szül.: 2001, fiú 2004 óta: thrombopenia ( G/l, neutropenia ANC: 0,18-0,5 G/), csontvelővizsgálatok (3x): negatív, Autoantitestek negatívak Infekciók nincsenek 2010: IgG: 5,26 g/l, IgA: 0,68 g/l, IgM: 0,29 g/l (komplement normális, IgG alosztályok normálisak) 2011: IgG: 4,24 g/l, IgA: 0,47 g/l, IgM: 0,26 g/l (pneumo, tetanusz, diftéria at titer alacsony, újraoltás után Di alacsony maradt, pneumo, Te at válasz jó volt)

93 Esetismertetés : IgG: 3,87 g/l, IgA: 0,45 g/l, IgM: 0,29 g/l (bal axillában nycs.) 2013: IgG: 3,2 g/l IgA: 0,37 g/l, IgM: 0,2 g/l (ANC:1,75 G/l, thr: 144 G/l) (FACS: CD19+/CD27+ 1,2%; egyébként normális) 2014: IgG: 2,49 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,18 g/l (infekció nincsen) 2015: IgG: 2,1 g/l, IgA: 0,28 g/l, IgM: 0,11 g/l (FACS: B sejtszám enyhén csökkent, CD27+IgM-/IgD-: 0,2% IgG alosztályok alacsonyak, pneumo, Di-Te Hib at szintek alig mérhetők

94 Mikor gyanakodjunk? túl sokszor jelentkező túl súlyos formában zajló túl hosszan tartó szokatlan szövődményekkel járó standard kezelésre nem reagáló fertőzések

95 Lehetőségek Normális gyermek Atópiás betegségben szenvedő gyermek Krónikus betegségben szenvedő gyermek Immunhiányos gyermek

96 Normális gyermek A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a Évi átlagos betegségszám: 4-8 Közösség, testvérek esetén akár Passzív dohányzás szerepe Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét) Vírusinfekciók 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media

97 Atópiás betegségben szenvedő gyermek A vizsgálatra küldött gyermekek 30%-a Krónikus allergiás rhinitis Obstructív bronchitisek, asthma bronchiale Gyakrabban társul sinusitisszel, otitisszel - nyálkahártya duzzanat

98 Krónikus betegségben szenvedő gyermek A vizsgálatra küldött gyermekek 10%-a Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések Barrier defektusok Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség) Obstrukciók Idegen testek Rezisztens kórokozók Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok

99 Kit kell kivizsgálni? Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal vagy anélkül Tubusbeültetés 5 éves kor felett > évi 4 bakteriális fertőzés (otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap) Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema) Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek

100 Kit nem kell vizsgálni?* Visszatérő felső légúti vírusfertőzések Nem kontrollált allergiás rhinitis Streptococcus pharyngitis és tonsillitis A légutak funkcionális és anatómiai rendellenességei Nem bakteriális alsó légúti fertőzések Húgyúti fertőzések *Ha más probléma nincs

101 Összefoglalás A PID-ben szenvedő betegek transzplantációs túlélése lényegesen javult Az aktív infekcióban végzett transzplantáció sikere lényegesen rosszabb Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák ITP esetén is) Diagnózis (FACS - genetika) Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció csökkenthető Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz rendelése Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)