Közönséges változó immunhiány (CVID) és az autoimmun betegségek. Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

Átírás

1 Közönséges változó immunhiány (CVID) és az autoimmun betegségek Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

2 Tévhitek A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka betegségek A PID súlyos betegség A PID előterében mindig a fertőzések állnak A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot jelent A PID gyermekkorban jelenik meg

3 A primer immundefektusok incidenciájának változása

4 Allergia Autoimmun betegségek Malignus betegségek Immundeficienciák

5 WHO osztályozás kb. 200 féle primer immundeficiencia B-sejt defektus (antitest hiány) 65% T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20% Komplement hiány 4% Phagocyta defektus 9% Egyéb 2% leggyakoribb: IgA hiány, 1/

6 Csontvelő Limfoid sejtvonal Pro-B-sejt Pre BCR Pre-B-sejt XLA Btk Haemopoetikus őssejt CD34+ Periféria Plazmasejt CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI AR Agammaglobulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK Negatív szelekció Receptor érés IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ Éretlen-B-sejt IgM IgD Memória B-sejt B-Lymphoblast (aktivált B-sejt) Ig osztályváltás Szomatikus hypermutáció, IgM Érett-B-sejt

7 N.M. 59é, nő 1. beteg 2008 sicca syndroma (IgG: 6,64 g/l, IgA: 0,46 g/l, IgM: 0,2 g/l) áprilisban IgG: 6,23 g/l, IgA: 0,38 g/l, IgM: 0,3 g/l) ISU Ø Non-Hodgkin lymphoma (8 R-CVOP 2013 novemberig), CR polyneuropathia fertőzések: IgG: 2,7 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,1 g/l április: CD3+ T sejt (34%, absz.: 132/ul), CD4+ (15%, 60/ul), CD8+ (18%, 70/ul), CD19+ B sejt (2%, 9/ul) CD27+/IgD-/IgM- B sejt: 1% (9,2-18,9); CD5+ B sejt: 80%! CD4/CD8: 0,86

8 B sejtérés folyamata

9

10 Common variable immunodeficiency (CVID) -kóreredet B lymphocyták differenciálódásának zavara, csökkent antitesttermeléssel Memória B sejtek csökkent száma Többszörös immunregulációs zavar T sejtműködés, citokin termelés is zavart Csökkent in vitro T sejt proliferáció Alacsony CD4/CD8 arány

11 Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői Incidencia 1: (de 1: :50.000) Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.) (8-20%) Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat. Autoinflammáció, allergiás kórképek Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia) > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban) T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, hypervariábilis kórkép

12

13 Az autoimmun betegségek prevalenciája CVID-ben Cunningham- Rundles Warnatz és mtsai Bloch-Michel és mtsai Salzer és mtsai Összes Autoimmun betegség Év N N Százalék Pavic és mtsai Sarmiento és mtsai Quinti és mtsai a- 58 b 17 a -36 b 2007 Detková és mtsai a AI betegség prevalencia CVID diagnózisa előtt b AI betegség prevalencia a CVID diagnózisa után Lopes da Silva, Rizzo, J Clin Immunol, 2008

14 18% 37%

15

16 Gyakori AI manifesztációk CVID-ben Mount Sinai 1999 (n=248) Mount Sinai 2011 (n=473) DEFI 2010 (n=311) AIHA 4,8% (12/248) 7% (33/473) 5,4% (17/311) ITP 6% (15/248) 14,2% (67/473) 13,2% (41/311) Neutropenia <1% (2/248) <1% (<5/473) 3,2% (10/311) RA 3,6% (9/248) 3,2% (15/473) 2,6% (8/311) Vitiligo NS <1% (<5/473) 3,9% (12/311) Sicca sy <1% (2/248) <1% (<5/473) 4,2% (13/311) AI thyroiditis, DM, MS <1% (2/248) <1% (<5/473) 3,9% (12/311) Alopecia 1,6% (4/248) 1,1% (5/473) NS Anaemia perniciosa 1,2% (3/248) <1% (<5/473) NS SLE <1% (2/248) <1% (<5/473) <1% (1/311)

17 A különböző fenotípusok kórjóslata Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós fenotípushoz képest Relatív kockázat Enteropathia < Polyclonalis lymphocytás infiltráció < Lymphoid tumor Autoimmunitás Chapel, Blood, 2008

18 Veleszületett/szerzett immunitás zavara Folyamatos/visszatérő fertőzések A külső antigének hibás feldolgozása és eltávolítása Krónikus gyulladás Immunkomplexek lerakódása Szövetspecifikus auto antitestképződés Molekuláris mimikri Genetikai hajlam Genetikai kapcsoltság (HLA) Monogénes öröklés (TACI) Autoimmunitás Immundysreguláció Citokin dysreguláció IL2, autoreaktív T sejtek csökkent apoptosisa Csökkent memória B sejt Krónikus immunaktiváció (TNF, T ly aktiváció) A tolerancia indukció centrális és/vagy perifériás defektusa Kóros szomatikus hypermutáció Az autoreaktív klónok csökkent szelekciója Kóros DC differenciálódás és érés Reg T sejt defektus

19 Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33) CD19 deficiency (CD19, 16p11.2) 5 families, 11 patients 6 families, 9 patients Late onset, early onset Early onset BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) 1 family, 2 patients Late onset CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) 1 family, 1 patient Early onset CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 1 patient Early onset CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset TACI (TNFRSF13B, 17p11.2) LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3) About 8 to 10% of CVID patients 4 families, 5 patients Late onset, early onset Early onset (<15 years) IgG, A, M low IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgM low, IgA normal IgG low, IgA and IgM normal IgG low, IgA and IgM normal IgG and IgA low, IgM normal IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgA low, IgM variable URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN URI, LRI URI, LRI, GN URI URI, GI, SP URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG URI, LRI, AI, GI, SG AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis). Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012

20

21 Coincidence of granulomatous disease and autoimmune cytopenia with splenomegaly in patients with CVID. The diagram indicates the coincidence of splenomegaly, granulomatous disease, and autoimmune cytopenia in the European cohort of CVID patients. Claudia Wehr et al. Blood 2008;111: by American Society of Hematology

22 Esetismertetés (1) A. Cs (szül.: , fiú) Gyermekkorában szokásos betegségek 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l) A klinikum előterében: AI cytopeniák

23 Esetismertetés 2. S.J. szül.: nőbeteg 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok hasmenés, lymphadenopathia, lymphoma? biopszia: részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó?) IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig pótlás - IVIG, ScIG : szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül 2014 február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális érzéskiesés, háti fájdalom Lp. normális Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm infiltratív térfoglalás, csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai betegség nincsen

24 Gerinc MR Gerincvelő CIII- TVI között kiszélesedett, jelgazdag

25 Gerinc MR TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás

26 Esetismertetés 2. Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B sejtes lymphoma (DLBCL) Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei, inguinalis lymphadenopathia, mellkasban nodularis elváltozások (max 2cm) (gomba?) Th.: R-CHOP 1. blokk

27 Teljes test CT Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)

28 Esetismertetés 1. Th.: R-CHOP 1. blokk Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint noncaseosus granulomákkal (ZN negatív) BAL: negatív Romló paresis Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett javulás.

29 Koponya MR ( )

30 Esetismertetés 3. T. P. ffi. szül.: Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúzgócos tüdőbetegség Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a mm-t is elérik. Hepato-splenomegália IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l 2013 július tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.

31 Mellkas rtg felvételek

32 Esetismertetés december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám Mellkas CT kontroll (2015 január) Alacsony T és B sejtszám, hiányzó switched memory B cell, thr:118 G/l Th: IVIG + szteroid

33 Esetismertetés 3. Kontroll CT ( ): lényeges javulás Ig szintek ( ): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l

34 Granulomák - összefoglalás CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó Kórokozó ritkán mutatható ki GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease LIP: lymphoid intersticiális penumonitis Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4, kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb. Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-a, MMF, TNF alfa blokkolás

35 CVID - definíció* Kezdet: 4 éves kor után Nagymértékben csökkent se IgG (<4,5 g/l), IgA és/vagy IgM Csökkent vagy hiányzó antitest válasz az immunizációra Egyéb specifikus primer immundefektusok és szekunder antitesthiányos betegségek kizárhatók *EGID/PAGID 1999

36 CVID új kritériumrendszer (2013)* A = major kritériumok (mindegyik kötelező): Hypogammaglobulinaemia: IgG < 5 g/l felőttkorban Az immunhiánynak más egyéb oka nem azonosítható Életkor > 4 év (ez alatt nem mondjuk ki a CVID diagnózisát, várunk, de ha kell, kezelünk) R. Ameratunga és mtsai Auckland City Hospital, New Zealand

37 CVID új kritériumrendszer (2013)* B = az immunrendszer hibájából következő klinikai tünetek közül 1 vagy több: Rekurrens, súlyos vagy szokatlan infekciók Antibiotikumra adott gyenge válasz Antibiotikum profilaxis ellenére kialakuló bakteriális fertőzés Egy adott védőoltás ellenére kialakuló fertőzés Bronchiectasia és/vagy krónikus sinusitis Inflammációs betegségek vagy autoimmunitás

38 CVID új kritériumrendszer (2013)* C = alátámasztó laboratóriumi eredmények (3 vagy több): IgA (< 0,8 g/l) és/vagy IgM (< 0,4 g/l) társuló hiánya vagy csökkent cc-ja B sejtek jelenléte, de a CD27+ memória B-sejtek száma csökkent és/vagy emelkedett CD21(low)+ sejtszám IgG3 deficiencia < 0,2 g/l Csökkent vakcinációs válasz az életkori kontrollhoz képest Átmeneti vakcinációs válasz az életkori kontrollhoz képest Isohaemagglutininek hiánya (ha nem AB vércsoportú) Az autoimmunitást támogató laboratóriumi érték (pl. Coombs poz.) Genetikai eltérés (TACI, BAFFR, MSH5 stb.)

39 CVID új kritériumrendszer (2013)* D = bármely, a CVID-et alátámasztó, jellemző szövettani kép (nem kötelező): Lymphocytas interstitialis pneumonia Granulomás betegség A máj nodularis regeneratív hyperplasiaja A bél nodularis lymphoid hyperplasiaja A bélbiopsziás anyagban a plazmasejtek hiánya

40 A javasolt új kritériumrendszer alkalmazása Valószínű CVID: ABC vagy ABD kritériumok teljesülnek, szükséges az immunglobulin szubsztitúció. Lehetséges CVID: A, AB vagy AC vagy AD, néhány beteg ezek közül igényelheti az immunglobulin pótlást. IgG > 5 g/l és egyetlen más kritériumot sem teljesít = HGUS (hypogammaglobulinaemia of uncertain significance). Kezelést nem, de követést igényel immunhiány illetve autoimmun betegség irányában.

41 Esetismertetés (4) Dávid, született: évesen: Coombs pozitív hemolyticus anaemia (szteroid), Ig szintek normálisak 5-15 évesen gyakori otitisek, krónikus bronchitis 16 évesen: pleuro- és bronchopneumoniák, splenomegália, ITP, AIHA, neutropenia, hypogammaglobulinaemia (IgG: 0,9 g/l, IgA: 0,21 g/l, IgM: 0,24 g/l): szteroid, IVIG 17 évesen: rendszeres IVIG pótlás, splenectomia 18 évesen: diffúz intersticiális tüdőfolyamat (BAL, CT etiológia nem tisztázódott) (LIP) : csaknem panaszmentes állapot, rendszeres IVIG (IgG: 6-7 g/l)

42 Esetismertetés (4) 2007 tavasz: krónikus sinusitis, FESS műtét 2007 nyár, Montenegro: hasmenés, étvágytalanság, gyors fogyás Duodenum biopszia: subtotalis boholytrophia (glutenmentes étrend) 2007 szeptember: exsiccatio, listeria agytályog (?), jobb oldali hemiplegia Centrális véna, parenterális és enterális táplálás, komplex rehabilitáció

43 Esetismertetés (4) Szövődmények: 2 alkalommal szepszis, invazív Candida fertőzés, kanülproblémák Átmeneti javulás ( 8 hónapos kórházi kezelés!) A hasmenés átmeneti javulás után súlyosbodik, 2008 április: duodenumban teljes boholyatrófia fokális foveoláris metaplasiával, kehelysejtek, Paneth sejtek nem láthatók; apoptotikus sejtek, hámban lymphocytás beszűrődés; plazmasejtek teljes hiánya, coeliakiára nem típusos kép; ileumban torzult szerkezetű szubtotális boholyatrófiát mutató nyálkahártya, apoptosissal, gyulladásos infiltrációval; colonban szerkezetileg közel ép, de súlyos hám elváltozásokat mutató nyh. Összefoglalva: a duodenum, az ileum és a vastagbél nyh. elváltozások lényegében azonosnak, az alapbetegség részeinek tekinthetők.

44 Esetismertetés (4) Fokozódó hasmenés, elektolitzavarok Pszichés instabilitás Staphylococcus aureus szepszis 2008 májusban meghalt

45 CVID - Szent László Kh Klinikai tünetek: 88/90 (98%) beteg - infekciók 20/90 (22%) beteg jelentős enterális tünetek 29/90 (32%) beteg AI manifesztációk Hematológiai: 12/90 (13%) beteg (ITP: 9, AIHA: 6, neutropenia: 4) 12/90 (13%) beteg granuloma képződés, LIP, lymphadenopathia, jelentős splenomegália Tumorok: Limfómák (13/90) (14%): HD 3 beteg, NHL- 10 beteg 6 autológ és 1 allogén átültetés Ewing sc 1 beteg

46 CVID - Szent László Kh Alacsony B sejtszám: 40% Csökkent CD4/CD8 arány: 60% Ig szintek a diagnóziskor: IgG: 1,3 g/l (0-6,23 g/l) IgA: 0,022 g/l (0-0,89 g/l) IgM: 0,11 g/l (0-2,39 g/l)

47 Terápia IVIG: minden esetben 5% és 10% IVIG Átlagos havi adag: 500 mg/kg ( mg/kg) Enterális tünetek esetén > 700 mg/kg IgG mélykoncentráció: 6,01 (2,88 12 g/l) ScIg: 27 esetben

48 Az IVIG hatása az immunaktivációra CVID-ben Paquin-Prouix D, et al.: Frontiers in Immonology 2014

49 Összefoglalás Az autoimmunitás és a CVID társulása gyakori jelenség (~ 30%) Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák ITP esetén is) Diagnózis (FACS - genetika) Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció csökkenthető Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz rendelése Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)