Immunhiányos állapotok és az autoimmunitás. Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

Átírás

1 Immunhiányos állapotok és az autoimmunitás Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh

2 Tévhitek A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka betegségek A PID súlyos betegség A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot jelent A PID gyermekkorban jelenik meg A PID előterében mindig a fertőzések állnak

3 A primer immundefektusok incidenciájának változása

4 10 figyelmeztető jel PID-ben* 1 8 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső szervi tályogok 2 2 vagy több súlyos sinusitis egy éven belül 7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb bőrgombásodás 1 éves kor után 3 2 vagy több hónapos antibiotikum kezelés csekély hatással 8 Csak intravénás antibiotikum mellett gyógyuló infekciók 4 2 vagy több pneumonia egy éven belül 9 2 vagy több mélyre terjedő fertőzés 5 Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli elmaradás 10 Pozitív családi anamnézis ID-ra Jeffrey Modell Foundation 2009*

5 Primer immunhiány következményei Külső patogének csökkent eliminációja Megváltozott belső antigének csökkent eliminációja Dysregulált immunfolyamatok Autoimmunitás Krónikus gyulladásos állapotok (pl. bél) Granuloma képződés Lymphoproliferáció (lymphadenopathia, splenomegalia) Fokális vagy diffúz lymphocytás szervinfiltrációk (pl. GLILD) Haemophagocytosis

6

7 Immundysreguláció figyelmeztető jelei G ranuloma A utoimmunity R ecurrent F ever I E czema L ymphoproliferation D iarrhea

8 Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID (kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS) 5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák Picard C: J Clin Immunol Nov;35(8):

9 Autoimmun manifesztációk PID-ben Kórkép Gén Immunológiai hiba AI tünet Súlyos kombinált immundefektus (SCID) X-hez kötött agammaglobulinaemia Számos Lymphocyta érés Alopecia, dermatitis, thrombocytopenia BTK Agammaglobulinaemia Juvenilis rheumatoid arthritis, RA/DM Autoimmun polyendocrinopathia (APECED) AIRE Autoreaktív T sejtek kiszelektálódása a thymusban Endokrin, alopecia, PA, vitiligo, CMC Immundysreguláció, polyendocrinopathia és enteropathia (IPEX) FoxP3 Reguláló T sejtek Juvenilis diabetes, cytopeniák, dermatitis, enteropathia Wiscott-Aldrich sy WASP CD4 sejtek, reguláló T sejtek, NK sejtek AIHA, IBD, vasculitis Krónikus granulomatosis (CGD) NADPH komplex NADPH oxidáz IBD Hyper IgM CD40L és egyéb Ig osztályváltás AI hepatitis, RA, IBD, uveitis, diabetes Közönséges variábilis immunhiány (CVID) TACI/ICOS/CD19/CD81 BAFFR egyéb Hypogammaglobulinaemia, B és T sejtérés ITP, AIHA, alopecia, PA, SLE, IBD Cunningham-Rundles C: Clin Exp Immunol 2011 módosítva

10 Centrális T sejt tolerancia defektusa: - Negatív szelekció zavara a thymusban: AIRE-APECED (polyendocrinopathia, ectodermális dystrophia, candidiasis IL17 elleni antitestek) Perifériás tolerancia zavara Potenciálisan autoreaktív érett T és B sejtek inaktiválásának zavara - Treg funkciózavar: IPEX (immun dysreguláció, enteropathia, endocrinopathia, fiúkban) B sejtműködés és tolerancia defektusa Autoreaktív B sejtek szelekciós zavara a csontvelőben: TACI-CVID (SLE, cytopenia) Ig osztályváltás és szomatikus hypermutáció zavara: AID- Hyper IgM (cytopenia, IBD, SLE)

11 VDJ rekombináció zavara - RAG1,2 géndefektus: SCID vagy hypomorph mutációk (Omenn sy, leaky SCID, CD4 lymphopenia)

12 Apoptosis defektusai: Kontrollálatlan lymphoproliferáció (lymphadenopathia, hepatosplenomegália, AI szervműködés zavarok, cytopeniák, lymphoma) - ALPS

13 Lymphocyta hyperaktiváció: T és B sejtaktivációs utak molekuláinak defektusa - lymphoproliferáció, immundysreguláció (PI3K aktiváló mutációk) 1-es típusú IFN (alfa, béta) jelátviteli utak fokozott aktivációja: Mucocutan candidiasis (STAT1), AI Korai komplement komponensek defektusa (C1q, C2, C4): immunkomplexek és apototikus sejtek csökkent opszonizációja - SLE Sejttörmelék, apoptotikus sejtek csökkent eltávolítása: phagocyta Fc receptorok defektusa - SLE

14 Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői Incidencia 1: (de 1: :50.000) Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.) (8-20%) Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat. Autoinflammáció, allergiás kórképek Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia) > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban) T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, hypervariábilis kórkép

15 CVID - az egyes betegségokozó gének előfordulása az ismert esetek alapján Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:

16 A CVID gének által kódolt fehérjék (lila színnel jelölve) Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:

17 18% 37%

18 Az autoimmun betegségek prevalenciája CVID-ben Cunningham- Rundles Warnatz és mtsai Bloch-Michel és mtsai Salzer és mtsai Összes Autoimmun betegség Év N N Százalék Pavic és mtsai Sarmiento és mtsai Quinti és mtsai a- 58 b 17 a -36 b 2007 Detková és mtsai a AI betegség prevalencia CVID diagnózisa előtt b AI betegség prevalencia a CVID diagnózisa után Lopes da Silva, Rizzo, J Clin Immunol, 2008

19

20 A különböző fenotípusok kórjóslata Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós fenotípushoz képest Relatív kockázat Enteropathia < Polyclonalis lymphocytás infiltráció < Lymphoid tumor Autoimmunitás Chapel, Blood, 2008

21 Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33) CD19 deficiency (CD19, 16p11.2) 5 families, 11 patients 6 families, 9 patients Late onset, early onset Early onset BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) 1 family, 2 patients Late onset CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) 1 family, 1 patient Early onset CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 1 patient Early onset CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset TACI (TNFRSF13B, 17p11.2) LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3) About 8 to 10% of CVID patients 4 families, 5 patients Late onset, early onset Early onset (<15 years) IgG, A, M low IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgM low, IgA normal IgG low, IgA and IgM normal IgG low, IgA and IgM normal IgG and IgA low, IgM normal IgG and IgA low, IgM variable IgG and IgA low, IgM variable URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN URI, LRI URI, LRI, GN URI URI, GI, SP URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG URI, LRI, AI, GI, SG AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis). Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012

22

23 Immunfenotípus - klinikai korrelációk Alacsony osztályváltott memória B sejt (<2%) Granulomák, autoimmun betegségek, splenomegalia Magas CD21 low B sejt arány ( > 10%) Splenomegalia, autoimmun cytopenia Magas tranzicionális B sejt arány Lymphadenopathia Kérdéses összefüggések Memória B sejt arány vs. IgG szint, malignitás (IgM), chr tüdőbetegség

24 N.M. 59é, nő 1. beteg 2008 sicca syndroma (IgG: 6,64 g/l, IgA: 0,46 g/l, IgM: 0,2 g/l) áprilisban IgG: 6,23 g/l, IgA: 0,38 g/l, IgM: 0,3 g/l) ISU Ø Non-Hodgkin lymphoma (8 R-CVOP 2013 novemberig), CR polyneuropathia fertőzések: IgG: 2,7 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,1 g/l április: CD3+ T sejt (34%, absz.: 132/ul), CD4+ (15%, 60/ul), CD8+ (18%, 70/ul), CD19+ B sejt (2%, 9/ul) CD27+/IgD-/IgM- B sejt: 1% (9,2-18,9); CD5+ B sejt: 80%! CD4/CD8: 0,86

25 Cytopeniák ITP, AIHA, Evans syndroma, AI neutropenia Leggyakoribb AI manifesztáció Gyakran prezentációs tünet lehet CVID-ben (60%-ban megelőzi a hypogammaglobulinaemiát!) Splenomegália gyakori

26 Gyakori AI manifesztációk CVID-ben Mount Sinai 1999 (n=248) Mount Sinai 2011 (n=473) DEFI 2010 (n=311) AIHA 4,8% (12/248) 7% (33/473) 5,4% (17/311) ITP 6% (15/248) 14,2% (67/473) 13,2% (41/311) Neutropenia <1% (2/248) <1% (<5/473) 3,2% (10/311) RA 3,6% (9/248) 3,2% (15/473) 2,6% (8/311) Vitiligo NS <1% (<5/473) 3,9% (12/311) Sicca sy <1% (2/248) <1% (<5/473) 4,2% (13/311) AI thyroiditis, DM, MS <1% (2/248) <1% (<5/473) 3,9% (12/311) Alopecia 1,6% (4/248) 1,1% (5/473) NS Anaemia perniciosa 1,2% (3/248) <1% (<5/473) NS SLE <1% (2/248) <1% (<5/473) <1% (1/311)

27 Esetismertetés (2) A. Cs (szül.: , fiú) Gyermekkorában szokásos betegségek 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l) A klinikum előterében: AI cytopeniák

28 Enteropathia Diagnosztikus és terápiás nehézség Változatos klinikai és szövettani megjelenés (coeliakia, intractabilis diarrhea, aspecifikus colitis, enteritis lymphocytás infiltrációval, granulomákkal, IBD, IBD-like stb.) Fertőzéses hasmenések (CMV, Giardia, Campylo) Antitestvesztés

29 Koponya MR 2014 december 2015 március

30 Koponya MR 2014 december 2016 január

31 Gerinc MR (2014 december és 2015 március)

32 Granulomás tüdőbetegség - granulomatous lymphoid interstitial lung disease - GLILD(1)

33 Granulomás tüdőbetegség GLILD (2)

34 Granulomák Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó Kórokozó ritkán mutatható ki GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease LIP: lymphoid intersticiális penumonitis Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4, kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb. Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-a, MMF, TNF alfa blokkolás

35 Klinikai fenotípus N= % 90% 86% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 19% 25% 26% 20% 10% 0% infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés

36

37 Abatacept CTLA-4 mutációban

38 HSCT monogén autoimmun betegségekben CTLA-4 defektus (8 beteg, TRM 1/8, OS 6/8) Slatter et al. JACI (2): A szolubilis CTLA-4 fúziós proteinek szerepe (abatacept és belatacept) CD80 és CD87 kötéssel az immun aktiváció csökkentése? PI3K-б (11 beteg, TRM 2/11, OS 9/11 81%) Nademi Z et al. JACI (3): STAT1 GOF (14 beteg, TRM 8/14, OS 43%) Leiding J. JACI in press

39 Mikor gondoljunk PID-re AI betegeknél? Ha visszatérő, súlyos és/vagy szokatlan fertőzések az anamnézisben Ha az AI betegség a szokottnál korábbi életkorban jelenik meg (pl. IPEX) és/vagy visszatérő gyulladásos betegségek/ hiperinflammáció esetén Nehezen besorolható, szokatlanul zajló kórképek (pl. undetermined colitis, granuloma) Sokszervi érintettség (nem egyidőben), amely nem sorolható be egyetlen diagnózisba AI betegeknél a standard th. mellett fellépő súlyos vagy visszatérő fertőzések Súlyos lefolyású, terápia rezisztens AI betegségek Szindrómákhoz társuló AI betegségek Családi érintettség (AI betegségek, PID, lymphoma)