Májenzim eltérések Psoriasis - szisztémás terápiák a hepatológus szemével

Átírás

1 Májenzim eltérések Psoriasis - szisztémás terápiák a hepatológus szemével Dr. Tornai István DEOEC, Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai tanszék Debrecen, október 11.

2 Psoriasis és májbetegség Alkoholos májbetegség Hatása van a gyulladásos cytokinekre, a lymphocyta aktivációra Az acetaldehyd lehet a fontos metabolit Az alkohol kiválasztódik a bőrön keresztül A psoriasis prevalenciája lényegesen magasabb az alkoholos májbetegekben, mint az átlag populációban (>15%) Nem alkoholos zsírmáj Obesitas, inzulin rezisztencia, metabolikus syndroma Sokkal gyakoribb a psoriasis A kettő társulásakor gyorsabb a májfibrosis progressziója! Gyógyszeres terápia és potenciális májkárosodás!!

3 Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása Előre tudható Direkt HOST FAKTOROK Metabolikus Környezeti Genetikai Immunológiai Előre nem látható Idioszinkrázia Allergia Eltérő metabolism. GYAKORI Dózisdependens (acetaminophen) NEM GYAKORI, nem dózis függő Ritka (1:100) INH Nagyon ritka (1:1000) Allopurinol Kivételes (1:10000) Halothan

4 Immun mediált gyógyszeres májkárosodás (Drug-induced liver injury DILI) Két elmélet a kialakulás hátteréről Haptén neoantigén képződés Pharmakologiai interakció gyógyszer kötődik a T sejt receptorhoz Klinikai gyanújelek Láz, eosinophilia, bőrkiütés Májenzim emelkedés Hepatocelluláris, cholestatikus, kevert Autoimmun jelek társulása Autoantitestek, IgG, gamma globulin Emiatt nehéz a valódi autoimmun reakciótól elkülöníteni!

5 A psoriasis szisztémás kezelésére törzskönyvezett készítmények Időpont Készítmény Hepatotoxicitás 1999 e Methotrexate Igen 1999 e Cyclosporin Igen 1999 e Acitretin Igen 1999 e PUVA Nem Efalizumab (anti-cd11) Nem Etanercept (anti-tnfα) Igen Infliximab (anti-tnfα) Igen Adalimumab (anti-tnfα) Igen Ustekinumab (anti-il12-23) Nem

6 Methotrexate és májkárosodás Psoriarisban kifejezettebb, mint rheumatoid arthritisben Dózis-dependens májkárosodás Anti-DNS hatás, folsav deficiencia, pontos mechanizmus kérdéses Hajlamosító tényezők Idős kor, alkohol, comorbiditás, elhízás, diabetes 2. típus Májkárosodás típusa Cholestasis, hepatitis, cirrhosis Javasolt ellenőrzés 8-12 hetente májenzimek, albumin Gyakoriság 1:1000 beteg? Kremer JM. J Rheumatol 2002

7 Acitretin és májkárosodás Gyakoriság Kb. 1.5 %, ritkán súlyos Májkárosodás típusa Steatosis, hepatitis, triglycerid, májenzim emelkedés, sárgaság Hajlamosító tényezők Alkohol fogyasztás, elhízás Cassano N et al. Int J Dermatol 2011.

8 Cyclosporin és májkárosodás Előfordulás Ritka, sokkal gyakoribb a vesekárosodás, vagy neurotoxicitás Májkárosodás típusa cholestasis Psoriasis és HCV társulása! Egyértelműen előnyös a cyclosporin A cyclosporinnak anti-hcv hatása is van!

9 Anti-TNFα kezelés és májbetegség Anti-TNFα kezelés során jelentkező hepatotoxicitás Gyógyszeres májkárosodás (DILI)? Autoimmun hepatitis (AIH)? Anti-TNFα kezelés krónikus vírus hepatitisek esetén Krónikus B vírus hepatitis Krónikus C vírus hepatitis

10 Anti-TNFα kezelés és autoimmunitás A fő indikáció: immun-mediált (autoimmun) betegségek Mellékhatásként autoimmun betegségek jelentkezhetnek Szisztémás autoimmun betegségek SLE, vasculitis Anti-phospholipid syndroma Sarcoidosis Szerv-specifikus autoimmun betegségek Interstitialis tüdőbetegség! Gyulladásos szembetegségek, optikus neuritis Sclerosis multiplex, demyelinizációs neuropathiák Autoimmun hepatitis Ramos-Casals M et al. Autoimm. Rev

11 Anti-TNFα kezelés és hepatotoxicitás Az AIH és a DILI összefonódása AIH és DILI Ismert AIH, véletlen társulás. Gyógyszer-indukált AIH Korábban fel nem ismert AIH, de meglevő hajlam. Jó reakció steroidra, de elvonás után relapsus! Tartós immunszuppressziv (ISU) kezelést igényel! Immun-mediált DILI Klinikai, biokémiai, szövettani hasonlóság az AIH-hez. Eosinophilia, bőrkiütés lehetséges. Jó válasz steroidra. Tartós a remisszió. Nincsen igény fenntartó ISU kezelésre! Efe C. Autoimm. Rev Weiler-Normann Ch, Schramm Ch. J Hepatol 2011.

12 Teendők anti-tnfα kezelés és májkárosodás esetén Enyhe GPT emelkedés lehet a betegek 18%-ában Komoly esemény az 5-szörös emelkedés. A kezelés első 6 hónapjában várható legtöbb eltérés 1-2 havonta májenzimek, vérkép Kiegészítő laborok Immunglobulinok, elfo, autoantitestek (ANF, SMA, SLA) Gyógyszermódosítás Biológiai kezelés felfüggesztésének mérlegelése Steroid kezelés mérlegelése Ismételt expozíció kerülendő A TNFα-gátlók egymással helyettesíthetők

13 A hepatitis B vírus DNS polymerase Belső protein core (HBcAg) HBV DNS Külső lipid burok melyben van a surface antigén (HBsAg) HBsAg HBeAg (early antigen)

14 A hepatitis B vírus életciklusa

15 A hepatitis B vírus fertőzés lefolyása Immune tolerancia HBeAg pozitív HBeAg negatív/ anti-hbe pozitív < > < > HBV-DNA cp/ml Immune clearance cp/ml Alacsony replicatio fázisa <10 5 cp/ml Reactivatio fázisa >10 5 cp/ml ALT Normal/ enyhe CH Közepes/súlyos CH Cirrhosis Normal/enyhe CH Inactiv cirrhosis Közepes/súlyos CH Cirrhosis HBeAg pozitív CHB Inaktív hordozó HBeAg negatív CHB Fattovich. Sem Liver Dis 2003

16 Anti-TNFα kezelés krónikus vírus hepatitis esetén Kezelés kezdése előtti kötelező vizsgálatok: HBsAg aktív vírusfertőzést jelez Pozitivitás esetén HBV DNS meghatározás kötelező Anti-HBc minden korábbi és aktuális fertőzést jelez Pozitivitás esetén anti-hbs, ill. sz.e. HBV DNS vizsgálat Anti-HCV Pozitivitás esetén HCV RNS meghatározás kötelező

17 Anti-TNFα kezelés hepatitis B esetén Szeronegatív esetek oltása indokolt HBsAg pozitivitás esetén kötelező a vírus szaporodást gátló kezelés Azonnal nukleozid analóg kezelés szükséges a vírusreplikáció gátlására és a hepatitis fellángolás megelőzésére Kezelés időtartama: az anti-tnf kezelés befejezése után 12 hónap HBsAg negatív, anti-hbc pozitív esetben Ha HBV DNS negatív Megfigyelés, 3 havonta májenzim, anti-hbs, HBsAg, HBVDNS Ha szerokonverzió történik: Nukleozid analóg adása kell Ha HBV DNS pozitív NA kezelés

18 Anti-TNFα kezelés hepatitis C esetén , 37 közlemény, 153 HCV pozitív beteg Átlagos kezelési idő: 11.9 hónap Betegségek: RA: 91, psoriasis: 22, Crohn: 9, egyéb gyulladásos b: 14 Gyógyszerek: Etanercept: 110, infliximab: 34, adalimumab: 9 Kimenetel: Romlott: 1 beteg egyértelműen, 5 feltételezhetően Stabil: 74, javult: 29 Konklúzió: A biztonságosság elfogadható, de definitív ajánlás még nem tehető Brunasso et al. Rheumatol 2011.

19 Köszönöm a figyelmet!