GYÓGYSZEREK HEPATOTOXICITÁSA. Szınyi László 2009 Bókay délután November 5.

Átírás

1 GYÓGYSZEREK HEPATOTOXICITÁSA Szınyi László 2009 Bókay délután November 5. 1

2 Gyógyszer expozíció és tünetek megjelenése közötti idı Rövid idı Órák napok, Pl: paracetamol Intrinsic toxicitás. Közepes idı 1 8 hét, Pl: Diphedan Hyperszenzitivitás és idioszinkrázia Hosszú idı 1 12 hónap, Pl: INH idioszinkrázia 2

3 Gyógyszer metabolizmus fázisai I. fázis hydrophob anyaból intermedier anyag lesz cytochrom-p450 segítségével indukálhatóság 36 család ismert az aminosav szekvencia különbözısége miatt poor metabolizer extensive metabolizer II. fázis inaktiválás, detoxifikálás specifikus sejtekhez való kötıdés canaliculus sejt csillagsejt (Ito) endothelsejt intracellularis részhez kötıdés DNS mitochondrium lipid szintézis 3

4 A májkárosodás mechanizmusai intrinsic hepatotoxin megjósolható dózis függı van állatmodell idioszinkráziás hepatotoxin immunoallergiás (halothan, ACE inhibitor) izonicid) nem jósolható meg ritka sporadikus hypersensitivitás metabolikus(convulex, 4

5 A gyógyszer okozta májkárosodás gyakorisága gyermekkorban kórházi felvételek 2%-a, onkológiai betegek 22%-a, 0 és 5 évesek között gyakoribb, mint idısebbekben, leggyakrabban májkárosodást okozó gyógyszerek paracetamol aspirin ampicillin, amoxicillin Diphedan szulfonamid 5

6 Gyermekkori, gyógyszer okozta májkárosodás sajátosságai alul diagnosztizált és alul közölt, gyermekek kevés gyógyszert szednek, nem fogyasztanak alkoholt, nem dohányoznak, nem kövérek, az életkor elırehaladtával a gyógyszer metabolizmus sebessége csökken, pubertás hatása 6

7 A májeltérések spektruma I. acut hepatitis hepatitis-cholestasis steatosis, microvesic. 3. zóna necrosisa granuloma adenoma isonicid, halothan erytromycin, nitrofurantoin, azathioprin Convulex, tetracyclin paracetamol szulfonamid ösztrogen, anabolikus steroid ösztrogen, anabolikus steroid malignus tumor 7

8 A májeltérések spektruma II. Vascularis eltérés peliosis vena hep. thromb. veno-occl.betegség nem cirrhotikus port.hyp. ösztrogen, androgen ösztrogen pyrrolizidin, busulfan arzén, vinil chlorid 8

9 Hepatotoxicitas formái Acut hepatitis Steatosis Cholestasis 9

10 10

11 Akut májelégtelenséget okozó gyógyszerek, melyek májtranszplantációt (leggyakoribb ok) tettek szükségessé. Gyakori ( 10 % felett) IHN, Diphedan, propylthiouracil, Convulex. Mérsékelt (2-9%között) nitrofurantoin, ketokonazol, disulfiram, sulfasalazin, methyldopa, Ritka (1% alatt) amoxicillin/clavulansav, brofenac, carbamazepin, ibuprofen, 6-mercaptopurin, naproxen, simvastatin, trimethoprim/sulfisoxazol. 11

12 Microvesicularis steatosis Aspirin Convulex NSAID (ibuprofen, pirprofen) Antidepresszánsok Tetracyklinek 12

13 Gyógyszer indukálta cholestasis formái Hepatocellularis canalicularis (sex hormonok) kevert forma (cholestaticus hepatitis, pl: phenothiazines) Ductularis/ductalis acute and spontán oldódás krónikus, mely biliaris cirrhosis/ductopeniához vezet cholangitis sclerotisans Extrahepaticus cholangitis sclerotisans (formalin, 5-FU) cholelithiasis (ceftriaxone, somatostatin) 13

14 Gyógyszer indukálta cholestasis Phenothiazinok. Anticonvulsansok, carbamazepine. Antibiotikumok (erythromycin, flucloxacillin, nitrofurantoin, trimethoprim-sulfisoxazol). Reuma ellenes szerek (aranysók, sulindac). Antidepresszánsok (amineptine, imipramine, iprindole). Cardiovascularis szerek (ajmaline, nifedipine, propafenone). Egyebek (carbimazole, chlorpropamide, azathioprine) 14

15 Amoxicillin- clavulansav toxicitás Feltételezett gyakoriság, 1/ kezelés. Férfiakban gyakoribb és > 60 év. Kezelés idıtartama 7-60 nap között, tünetek gyakran a gyógyszer abbahagyása után 1-4 héttel jelentkeznek. Rendszerint benignus, de lehet irreverzibilis ductopenia és fulmináns májelégtelenség. Szövettan lehet: granulomatosus hepatitis, cholestasis és ductopenia. Kivételesen lehet eosinophilia és extrahepatikus manifesztáció. 15

16 Általános megállapítások I. Biokémiai, szövettani és klinikai szempontból nagyon sokféle lehet. A gyógyszer okozta májkárosodás gyermekkorban ritkább mint felnıttkorban. A gyermekkori májkárosodás más mint a felnıttkori. Diagnosztikája nehezebb mint felnıttkorban. 16

17 Általános megállapítások II. Akut hepatitis icterusszal életveszélyes lehet. Néhány gyógyszer különbözı tüneteket okozhat: Cataflam: akut és krónikus hepatitis. Augmentin: cholestasis/kevert és ritka akut hepatitis. A cholestasissal és krónikus hepatitissel járó eltérések zöme hyperszenzitiv immun mechanizmussal alakul ki. Eltekintve egyes ritka esetektıl és a vanishing bile duct betegségtıl, a gyógyszer okozta májkárosodások a gyógyszer elhagyása után reverzibilisek. 17

18 18