Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények. Dr Kriván Gergely Szent László Kórház

Átírás

1 Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények Dr Kriván Gergely Szent László Kórház

2 E. Donnall Thomas ( )

3

4 Transplants Transzplantációs aktivitás ,000 30,000 Autologous Allogeneic 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 '80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09

5 Transzplantációk száma a Szent László Kórházban között Transzplantációk száma 453 Allogén 290/453 Autológ 163/

6 Transzplantációk és túlélés változása két időszakban I. időszak: től ig (n=104) OS:45,2% II. időszak: től ig (n=253) OS:66,8% OS: 66,8% 65,5% OS: 45,2% 46,7% p=0,025

7 Szempontok Donorkeresés, HLA tipizálás Indikáció változás Graft források Köldökvér őssejt Haplo (pozitív szelekció) Kondicionáló kezelések Csökkentett intenzitású Új szerek (treosulphan, clofarabin) Mobilizálás (plerixafor) GvH profilaxis és kezelés ECP (extracorporális fotoferezis) Monoclonalis antitestek (Mabthera, Alemtuzumab, Basiliximab, Daclizumab) Antimikróbás és szupportív terápia PCR alapú vírusdiagnosztika Adoptív sejttranszfer Új antifungális szerek Gyógyszerszint mérések Egyéni metabolizmus figyelembe vétele

8 Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

9

10 RIC kondicionálás 1. Malignus sejtek elpusztítása 2. A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió kialakítása 3. Csontvelői hely biztosítása a beadott őssejtek számára

11 Diagnózis csoportok szerinti megoszlás

12 Transzplantációs indikációk 1. n=365 Diagnózis Esetszám Diagnózis % Malignus hematológiai betegségek ALL 71 AML 32 CML 18 Non-Hodgkin lymphoma 18 Myelodysplasiás syndroma 15 Hodgkin lymphoma 9 Juvenilis myelomonocytás leukaemia 3 Histiocytosis X 1 Malignus hematológiai betegségek összesen

13 Transzplantációs indikációk 2. Nem malignus hematológiai betegség Esetszám Diagnózis % Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 27 Fanconi anaemia 4 Blackfan-Diamond anaemia 3 Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1 B-thalassaemia 2 Esszenciális thrombocytosis 1 Nem malignus hematológiai betegség összesen: n=365 Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 16 Wiscott -Aldrich syndroma 5 X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2 Leukocyta adhéziós defektus 1 WHIM syndroma 1 CD 40 ligand defektus 1 CGD 1 Immundefektus összesen: 27 7

14 Transzplantációs indikációk 3. Öröklött anyagcsere betegségek Esetszám Diagnózis % Adrenoleukodystrophia 5 Hurler-syndroma 4 Lesch-Nyhan syndroma 1 Mucolipidosis II 1 Osteopetrosis 2 Anyagcsere betegségek összesen: 13 4 n=365 Solid tumorok Neuroblastoma 42 Ewing-sarcoma 33 Medulloblastoma 21 Csírasejtes tumor 4 Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 3 Primitív neuroectodermalis tumor 8 Rhabdomyosarcoma 3 Hepatoblastoma 1 Pineoblastoma 1 Wilms tumor 1 Solid tumorok összesen: Autoimmun-betegség 3 1

15 Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok: A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) Metabolikus filtráció : a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le

16

17 Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Eseménymentes túlélés Összesített túlélés Ausztria A-NB % (3 év) Franciaország LMCE1 72 8% LMCE % F-NB97 47 Németország NB % NB % Olaszország NB % 27% NB % 26% NB % 28% Spanyolország N-I % N-II % (4 év) Egyesült Királyság ENSG5 -OPEC/OJEC ,7% 18,6% -COJEC ,3% 39,6%

18 EREDMÉNYEK- NBL túlélőszám halálozás 5 év OS CR 11/24 54% 49% PR 4/18 78% 30% Recidiva 1/12 92% 17% CD34 2/7 72% n=54

19 NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint 1,0 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-M Complete Censored 0,9 0,8 Cumulative Proportion Surviving 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Time recidiva CR PR Követési idő (év)

20 Current understanding of the physiology of PBPC mobilization and of pharmacological interventions

21 Transzplantáció feltételei AI betegségben Potenciálisan életveszélyes betegség Hagyományos kezelés kudarca Állapot reverzibilis legyen, kielégítő életminőség biztosítása Transzplantációra alkalmas állapot

22 Patofiziológia Autológ Intenzívebb immunszuppresszív kezelés A korlátozott T sejt repertoár helyreállítása A T- és B sejt szubpopulációkban a naív populáció növelése ( memória) Thymusbeli reprocessing A normális T reg sejtpopuláció helyreállítása A kóros T reg populáció eltüntetése Allogén Előzőek + graft versus autoimmunitás hatás

23 Donor típusa HLA identikus testvér vagy egyéb rokon HLA identikus idegen donor HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) HLA nem identikus idegen donor

24

25 Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év autológ allogén Idegen donor keresés (56%) (66%) (71%) (90%)

26 Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása n =84 n = 171

27

28 Őssejtforrás Csontvelő Perifériás vér Köldökzsinórvér

29

30 Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!

31

32

33 Perifériás őssejt átültetés előnyei és Előny: hátrányai gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia kevesebb szövődmény gyorsabb hazamenetel kisebb költségek ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donorrecipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: gyakoribb krónikus graft versus host betegség

34

35 Graft forrás megoszlásának változása n=111 n=289

36 Köldökvér őssejtek Érvek - ellenérvek

37 Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás lymphocytái kevésbé alloreaktívak ( agvh és cgvh)) kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV) csekély toxicitás nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: őssejt tartalma korlátozott megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges genetikai betegségek átvitele

38

39

40 Milyen az optimális graft haploidentikus transzplantáció Nagyszámú őssejt esetén? Hatékony T-sejt depletálás Nagyszámú CD56 + NK sejt egy NK alloreaktív donortól A CD34 + sejtek pozitív szelekciója helyett a T(alfa/béta) és B sejtek negatív depléciója

41 1. fázis: megtapadás előtt 2. fázis: megtapadás után 3. fázis: késői Graft versus host betegség: akut krónikus Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centrális kanül) Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK és sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4 T sejtszám lassan nő és a repertoár szélesedik Baktérium Vírus Gomba Gram negatív baktériumok Gram pozitív baktériumok Gastrointestinális streptococcusok Herpes simplex CMV Légúti és enterális vírusok Egyéb vírusok: pl. HHV EBV PTLD Aspergillus species Candida species Tokos baktériumok Varicella zoster Aspergillus species Pneumocystis Ritka Gyakori 0. nap nap 100. nap 365. nap után

42 Infekció-kontroll Protektív környezet Izolációs technikák: Egyágyas szoba, zsilip, fürdő steril box HEPA-filter túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar lamináris áramlás Survaillance

43

44

45 Kezdeti CT

46 Két hét múlva

47 TxP után 1 hónappal

48 M.J H.M H.Zs Sz.N Cs.I C.A x x x x G-CSF x x x x x x granulocytatranszfúzió x x x komb. antifungális terápia x x x x x exit x x

49

50 Akut máj GvH

51 Extrakorporális fotoferezis (ECP) Extrakorporális fotokemoterápia Hagyományos aferezis készülék + UVA besugárzó egység Buffy coat + 8-methoxypsoralen (UVADEX) T lymphocyta apoptosis, monocyta aktiváció Immunmoduláció - Hatásmechanizmus? Ciklikus kezelések

52