Őssejt-transzplantáció csecsemő- és gyermekkorban. Dr Kriván Gergely PhD Szent László Kórház

Átírás

1 Őssejt-transzplantáció csecsemő- és gyermekkorban Dr Kriván Gergely PhD Szent László Kórház

2

3

4 A vérképzés sémája

5 Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

6 A transzplantáció típusa Autológ Saját őssejtek gyűjtése transzplantáció előtt Supreletális kemoterápia általában szolid tumornál Őssejt-rescue Allogén Myeloablatív kemo- és/vagy radioterápia Más személytől származó őssejtek Immunológiai hatás: graft versus leukemia

7 Transzplantációk száma a Szent László Kórházban között Medián életkor: 8,93 év

8 Diagnózis csoportok szerinti megoszlás n=276

9 Transzplantációs indikációk 1. n=276 Diagnózis Esetszám Diagnózis % Malignus hematológiai betegségek ALL 59 21% AML 26 9% CML 20 7% Non-Hodgkin lymphoma 13 Myelodysplasiás syndroma 10 Hodgkin lymphoma 8 Histiocytosis X syndroma 1 Esszenciális thombocythaemia 1 Malignus hematológiai betegségek összesen ,00%

10 Transzplantációs indikációk 2. n=276 Csontvelő elégtelenség Esetszám Diagnózis % Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 25 9% Fanconi anaemia 3 Blackfan-Diamond anaemia 2 Csontvelő elégtelenség összesen: 30 11% Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 15 5% Wiscott -Aldrich syndroma 5 X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2 Leukocyta adhéziós defektus 1 WHIM syndroma 1 CD 40 ligand defektus 1 Immundefektus összesen: 25 9 %

11 Transzplantációs indikációk 3. n=276 Öröklött anyagcsere betegségek Esetszám Diagnózis % Adrenoleukodystrophia 3 Hurler-syndróma 3 Lesh-Nyhan syndroma 1 Mucolipidosis II 1 Osteopetrosis 2 Anyagcsere betegségek összesen: 10 4% Solid tumorok Neuroblastoma 30 11% Ewing-sarcoma 22 8% Medulloblastoma 11 4% Csírasejtes tumor 2 Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 2 Primitív neuroectodermalis tumor 2 Rhabdomyosarcoma 2 Wilms tumor 1 Solid tumorok összesen: 71 26% Autoimmun-betegség Autoimmun betegség összesen: 1

12 Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Eseménymentes túlélés Összesített túlélés Ausztria A-NB % (3 év) Franciaország LMCE1 LMCE % 29% F-NB97 47 Németország NB % NB % Olaszország NB-85 NB % 17% 27% 26% NB % 28% Spanyolország N-I-87 N-II % 30% (4 év) Egyesült Királyság ENSG5 -OPEC/OJEC ,7% 18,6% -COJEC ,3% 39,6%

13 EREDMÉNYEK- NBL túlélőszám halálozás 5 év OS CR 11/24 54% 49% PR 4/18 78% 30% Recidiva 1/12 92% 17% CD34 2/7 72% n=54

14 NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint 1,0 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 0,9 0,8 Cumulative Proportion Surviving 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Time recidiva CR PR Követési idő (év)

15

16 Donor típusa HLA identikus testvér vagy egyéb rokon HLA identikus idegen donor HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) HLA nem identikus idegen donor

17

18 Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év autológ allogén Idegen donor keresés Elvégzett transzplantációk Év autológ allogén Idegen donoros (56%) (66%) (71%)

19 Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása n = 84 n = 121

20 BMDW

21 Magyar Csontvelődonor Regiszter Aktív donorok száma Donorok száma HLA-ABDR tipizált donorok

22 Donorok és köldökvér-egységek száma egyes regiszterekben 2005/2009 Ország Donor No no No Világszerte Armenia Bulgaria Croatia Czech Rep Hungary Lithuania Poland Russia Slovakia Slovenia ország összesen ,193,706 13, ,821 56,767 5,128 3, ,563 1,079 9, ,415

23 Az egyedi HLA-A, -B, -DR split fenotípusú őssejtdonorok relatív százalékos aránya országonként Relative percentage of unique phenotypes Megjegyzés: Horvátország és Szlovákia HLA-A, -B, DR splitre tipizált donorszáma túl alacsony az ábrázoláshoz in Figure Armenia Greece Russia-RCH Mexico Spain South Africa San Marino Argentina Cyprus Portugal USA Italy France Slovenia Poland Hungary Taiwan Israel Czech Republic Switzerland Turkey United Kingdom Netherlands Canada Hong Kong Belgium Germany Australia/New Zealand Austria Finland Japan Sweden Denmark Norway BMDW Ireland

24 A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint N: német USA olasz belga magyar izraeli ciprusi kanadai portugál

25 Őssejtforrás Csontvelő Perifériás vér Köldökzsinórvér

26 Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!

27

28

29 Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai Előny: gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia kevesebb szövődmény gyorsabb hazamenetel kisebb költségek ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: gyakoribb krónikus graft versus host betegség

30

31 Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: több éretlenebb őssejtet tartalmaz lymphocytái kevésbé alloreaktívak kisebb eséllyel közvetít fertőzést (CMV) könnyen nyerhető és gyorsan felhasználható nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: őssejt tartalma korlátozott megtapadás lassabb

32

33

34

35

36 Transzplantáció szakaszai Kondicionálás Közvetlen poszttranszplantációs szak aplasia (0-30. nap) Korai poszttranszplantációs szak ( nap) Kései poszttranszplantációs szak ( nap)

37 Kondicionáló kezelés Mega chemo-radioterápia Malignus sejtek elpusztítása Immunszuppresszió (rejectio ) Hely a donor vérképzés számára a csontvelői stromában

38 Nagyterem

39 Csvt Napok Hónapok Infekciók csontvelő-transzplantált betegekben Pneumonia Vírusos Bakteriális HSV Nem bakteriális (intersitialis) CMV Adeno VZV Gombás Bakteriális Candida Gram poz. Gram neg. Aspergillus Ps tokkal bíró baktériumok Rizikó tényező Neutropenia Akut GVHD + Th Krónikus GVHD

40 Infekció-kontroll Protektív környezet Izolációs technikák: Egyágyas szoba, zsilip, fürdő steril box HEPA-filter túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar lamináris áramlás Survaillance

41

42 Steril box

43

44 Az invazív gombainfekciók incidenciája transzplantált betegekben Transzplantáció típusa Incidencia Kórokozó Allogén csontvelő 2-30% Candida sp Aspergillus sp Máj 4-42% Candida sp. Aspergillus sp Cryptococcus neoformans Vese 0-20% Cryptococcus neoformans Candida sp Aspergillus sp Szív/tüdő 10-35% Candida sp Aspergillus sp Pancreas 6-38% Candida sp Aspergillus sp Vékonybél 33-35% Candida sp.

45 Incidence of Aspergillosis in HSCT Recipients Is Growing 1-Year Cumulative Incidence of Aspergillosis at FHCRC* (%) 14 Allograft recipients Autograft recipients Incidence (%) Data from 1990 through 1992 were obtained from another study. *FHCRC, Fred Hutchinson Cancer Research Center Adapted from Marr KA et al. Clin Infect Dis. 2002;34: Year 19

46 Aspergillosis

47 Aspergillosis

48 Aspergillus

49

50 Aspergillus

51 Toxoplasma

52 CMV intersticiális pneumonia Medián kezdet: 50 nap Az intersticiális pneumóniák fele Halálozás ~ 85% A csvt utáni halálozás vezető oka

53 CMV pneumonia (CT)

54 Idiopath. pneumonitis

55 Posterior reversible encephalopathy syndrome

56 Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon A graft és a host alloantigénjei különbözzenek A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)

57 Akut graft versus host betegség Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyidejű fertőzés Donor T sejt aktiváció Epithel- és endothelkárosodás MHC II, adhéziós molekulák expressziója: Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN, GM-CSF, IL-6) Célsejt apoptosis

58 Acut GvHD klinikai tünetek Bőr: maculopapulosus exanthema (rash), elsősorban tenyéren, talpon arcon és a fülek mögött tovaterjedve, összefolyó, papulák, vesiculák, bullák, desquamatio (~toxicus epidermális necrolysis) Máj: cholestaticus icterus Bél: profúz zöldes, vizes jellegű hasmenés, bélvérzés, görcsös hasi fájdalom, ileus Általános tünetek: láz, hányás, MAHA, hemolízis, thrombocytopenia

59

60 Akut máj GvH

61 Chronicus GvHD Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások poikiloderma Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül Generalizált forma: gyulladásos elváltozások kiterjedt fibrosis, scleroderma

62 Krónikus graft versus host betegség

63 Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft versus host betegség)

64 Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok: A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) Metabolikus filtráció : a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le

65

66 Betegségcsoportok szerinti túlélés n=272 DIAGNÓZIS csoport esetszám túlélés % Anyagcsere betegség Immundefektus Malignus hematológiai Nem malignus hem Szolid tumor 70 60

67 ALL (n=2126) /-2 CR1 (756) 48+/-2 CR2 (1186) 17+/-1 ADV (184)

68 Eredmények-SAA Összesített túlélés: 73,5% n= 39 HLA identikus testvér 80,5% MUD: 60,6% (p=0,067) Összesített túlélés kezelési periódusok szerint: : 68,4% : 82,5%

69 Összesített túlélés ( ) n=39 73,5%

70 Összesített túlélés a donor típusa szerint n=26 80,5% n=13 60,6% p=0,067

71 Összesített túlélés kezelési időszakok szerint n=20 82% n=19 68,4% p= 0,47

72

73

74

75 Démétér Ház