(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/197 (06.01) A61P 9/04 (06.01) A61P 9/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 0/00823 () Elsõbbségi adatok: EP (72) Feltalálók: Hooft Van Huijsduijnen, Rob, Bernex (CH); Richard, Vincent, Bois Guillaume (FR) (73) Jogosult: Laboratoires Serono SA, Coinsins; Vaud (CH) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Metilén-amid-származékok alkalmazása szív-ér rendszeri rendellenességeknél (7) Kivonat A találmány (I) képletû helyettesített metilén-amidszármazékoknak szív¹ér rendszeri rendellenességek, úgymint szívkoszorúér-elzáródás és szívelégtelenség kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik. Közelebbrõl a találmány (I) képletû helyettesített metilén-amid-származékoknak különösen szívelégtelenség esetén jelentkezõ endoteliális diszfunkció kezelésre és/vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik. HU T2 A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány szakterülete A találmány (I) képletû metilén-amid-származékoknak szív¹ér rendszeri rendellenességek, például szívkoszorúér-elzáródás és szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére, különösen endoteliális diszfunkció és szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére történõ alkalmazására vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók krónikus szívelégtelenség esetén megnövekedett perifériás érszûkület kezelésére. A találmány háttere A kardiológia és a szívsebészet területén az utóbbi évtizedekben bekövetkezett jelentõs fejlõdés ellenére még mindig magas a szívelégtelenség miatt bekövetkezõ betegségek és elhalálozások száma. Közel millió amerikai szenved szívelégtelenségben, és a népesség körében 00 ember közül körülbelül ¹nél fordul elõ a 6 évesnél idõsebb népesség körében [Jessup és munkatársai, N. Engl. J. Med. 348 (), (03)]. Az elõzõ évtizedben a szívelégtelenséggel kapcsolatos kórházi ellátások aránya 19 százalékkal nõtt [Jessup és munkatársai, mint fent (03)]. Az egyre gyakoribb elõfordulás oka lehet a népesség öregedése, a szívbetegségek, például az akut miokardiális infarktus és a nem szív eredetû betegségek, például a rák hatásosabb kezelése. A szívelégtelenség a nem megfelelõ szívteljesítmény által kiváltott jelek és tünetek csoportosulása. Ennek fokozatosan kialakuló és súlyosbodó természete vezette a szakembereket a szívelégtelenség 4 stádiumának meghatározására (1 4) a szívelégtelenség kialakulásának fokozott kockázatától a szív súlyosbodó szerkezeti rendellenességein át az utolsó stádium tünetéig [Hunt és munkatársai, A. Am. Coll. Cardiol., 38, (01)]. A szívelégtelenség elsõsorban azzal jellemezhetõ, hogy a szív nem képes a vért kilövellni és a perifériás szervek megfelelõ perfúzióját biztosítani. A szívelégtelenség nemcsak a szívizomra gyakorol hatást, hanem a perifériás keringésre nézve is számos következménye van. A szívelégtelenség különösen a perifériás érszûkület mellett másodlagosan megnövekedett perifériás érellenállással jár együtt. Ez az érszûkület heterogén és fõleg a nem alapvetõ területeket érinti, mint a bõr, a belek és a vázizom, ezáltal fenntartva a perfúziót az alapvetõ területeken, mint az agy vagy a szív, ami a csökkenõ szívpercvolumennel áll összefüggésben. Azonban ez a kezdetben alkalmazkodó mechanizmus hosszú idõ elteltével súlyosbítja a szív utóterhelést (kamra összehúzódással szembeni ellenállást) és a szív munkáját, ezzel így súlyosbítja a kontraktilis diszfunkciót, és szerepet játszik a kompenzáltból a dekompenzált szívelégtelenségbe történõ átmenetben. A szívizom aktivitás hosszú idõn át fennálló elégtelensége vagy elvesztése krónikus szívelégtelenség (CHF) kifejlõdéséhez vezet. Az endotélium, a vér és az érfal közötti határfelületen elhelyezkedõ egyetlen sejtréteg. Az endotélium fontos szerepet játszik a humán értónus vezérlésében és a vérlemezke és leukocita funkciók szabályozásában endotélium-eredetû nitrogén-monoxoid (NO) felszabadításával. Az endoteliális diszfunkció, amelyet általában a véráramra adott válaszként az NO csökkent endoteliális termelõdése alapján határoznak meg, a perifériás érösszehúzódás növekedését és így a perifériás ellenállás növekedését váltja ki. Az endoteliális diszfunkcióról mind kísérletileg, mind klinikailag kimutatták, hogy korai szív¹ér rendszeri betegségekben elõfordul, beleértve a szívelégtelenség hosszú idõtartamát. Az NO egy helyi faktor, amely jelentõs szerepet játszik az értónus, a helyi véráram és a vérnyomás szabályozásában. Az endoteliális sejtek folyamatosan szabadítják fel az NO¹t az endoteliális NO¹szintáz (enos) aktiválódása útján. Az NO permanens felszabadulásának fõ fiziológiás stimulusa a véráram, amely az ér áramlásfüggõ kitágulásához vagy áramlás közvetítette kitágulásához (FMD) vezet. Az ér áramlás közvetítette kitágulása az enos áramlás közvetítette aktiválódásán keresztül valósul meg. A jelentõs NO¹termelõdés az érösszehúzó hatások ellen hat, mint a vegetatív idegrendszer érösszehúzó hatása vagy az angiotenzin II vagy endotelin érösszehúzó peptidek érösszehúzó hatása, és így általánosan úgy tekintik, hogy a keringésben az erõs állandó értágító tónus fennállásáért felelõs. Az NO fiziológiás szerepe nem korlátozódik az ér tágítására. Valójában az endotélium eredetû NO egyúttal a vérlemezke-aggregáció és adhézió hatásos inhibitora a megnövekedett vérlemezke cgmp által [Radomski és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 92, (1987)]. Amikor az NO fiziológiás koncentrációban termelõdik, egyúttal hatásos gyulladásgátló hatást gyakorol és különösen a leukociták endeoteliális sejtekhez való adhézióját gátolja. A csökkent endoteliális NO¹képzõdés megnövekedett perifériás érösszehúzódást és vérlemezke-aggregációt indukál, ami ezt követõen növeli az érgörcs és a trombózis kockázatát. Ezen túlmenõen az NO leukocita aktiválódásra és adhézióra gyakorolt inhibitor hatására tekintettel az endoteliális diszfunkciót tekintik a helyi érgyulladás-válaszok egyik kiváltó faktorának, ami ateroszklerózis kifejlõdéséhez vezet [Ross, Nature, 362: (1993)]. A legutóbbi klinikai adatok hangsúlyozzák az endoteliális diszfunkció, az NO¹termelõdés elégtelensége vagy az enos gén mutációja vagy hiánya szerepét a szív¹ér rendszeri betegségekben. Az endoteliális diszfunkció és az ateroszklerózis kifejlõdése közötti kapcsolat elméletét számos epidemiológiai vizsgálat alátámasztja, amelyek azt mutatják, hogy a korai endoteliális diszfunkció az ateroszklerózis és a szívkoszorú-verõér betegség kifejlõdésének elõjele [Suwaidi és munkatársai, Circulation, 1, (00); Schachinger és munkatársai, Circulation, 1, (00); Perticone és munkatársai, Circulation, 4, (01)]. Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy egy, az enos génen végbemenõ olyan mutáció, ami csökkenti az NOS felezési idejét a beteg- 2

3 1 HU T2 2 ben, szegényebb, eseménymentes túléléssel jár együtt a szívelégtelenségben szenvedõ betegekben [McNamara és munkatársai, Circulation, 7, (03)], ami összhangban van enos hiányos egerek esetében kapott adatokkal [Scherrer Crosbie és munkatársai, Circulation, 4, (01)]. Az (I) képletû helyettesített metilén-amidszármazékokat Protein Tirozin Foszfatáz (PTP) inhibitorokként, különösen Protein Tirozin Foszfatáz 1B (PTP1B) inhibitorokként inzulinezisztencia vagy hiperglikémia által közvetített metabolikus rendellenességek kezelésére alkalmazták (WO 03/064376). A protein-tirozin-foszfatázok (PTP¹k) fontos szerepet játszanak a proteinek foszforilezésének szabályozásában és ezek képviselik a kinázok kiegészítõ párjait. A PTP¹k modulálják az inzulinnak a receptoraival való kölcsönhatását, és a receptor utáni jelzõ útvonalat az inzulin-receptor-kináz sejt szubsztrátumai defoszforilezésének katalizálásával. A PTP-1B-inhibitorok diabétesz kezelésében való alkalmazása ismert [Moller és munkatársai, Current Opinion in Drug Discovery & Development 3 (), 27 (00)]. A szívelégtelenség kezelésére többféle módszert kifejlesztettek, például kifejlesztettek ¹blokkolókat, diuretikumokat, angiotenzinreceptor blokkolókat, angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) inhibitorokat [Chin és munkatársai, Current Opinion in Investigational drugs, 2 (7), (01)]. Azonban a szívelégtelenség többfaktoros és súlyosbodó természete következtében többféle lehetõség merül fel terápiás beavatkozásra és fennáll az igény a szívelégtelenség, különösen a krónikus szívelégtelenség új típusú kezelésére. A fent felsorolt klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a megnövekedett perifériás ellenállás részben a csökkent értágító hatás és különösen az állandó, áramlás-indukálta nitrogén-monoxid (NO) felszabadulás következménye. Ezért az elégtelen perifériás NO¹termelõdés szerepet játszhat a szívelégtelenség súlyosbodásában, és így szívelégtelenség esetén az NO¹termelõdés megtartására irányuló farmakológiai beavatkozások elõnyös hatást gyakorolhatnak ezen betegségre. A találmány összefoglalása A jelen találmány az (I) képletû helyettesített metilén-amid-származékoknak (I) szív¹ér rendszeri rendellenességek, például szívkoszorúér-elzáródás és szívelégtelenség kezelésére és/vagy megelõzésére, különösen krónikus szívelégtelenség esetén endoteliás diszfunkció kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók krónikus szívelégtelenség esetén a megnövekedett perifériás érösszehúzódás kezelésére. A találmány részletes ismertetése A következõ bekezdésben a találmány szerinti vegyületeket felépítõ különbözõ kémiai csoportok meghatározását adjuk meg, ezeket a leírásban és az igénypontokban egységesen alkalmazzuk, hacsak egy másképp megadott meghatározás nem biztosít számukra szélesebb körû jelentést. A PTP¹k protein-tirozin-foszfatázok, ezek például a következõket foglalják magukban: PTP1B, TC¹PTP, PTP¹, DEP 1, LAR, SHP 1, SHP 2, GLELPP 1, PTP¹, PTP¹, VHR, hvh, LMW-PTP, PTEN. Az 1 12 szénatomos alkil vagy 1 1 szénatomos alkil kifejezés 1 12 vagy 1 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú egyértékû alkilcsoportokra vonatkozik. Ezen kifejezésre példaként említhetõk olyan csoportok, mint a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹hexil¹, n¹oktil¹, n¹nonil¹, n¹dodecil¹, tridecil¹, pentadecil¹, n¹pentil- és hasonló csoportok egyenes vagy elágazó formái. Az aril kifejezés 6 14 szénatomos telítetlen aromás karbociklusos csoportra vonatkozik, amely egyetlen gyûrût (például fenil) vagy több kondenzált gyûrût (például naftil) tartalmaz. Elõnyös arilcsoport például a fenil¹, naftil¹, fenatrenil- és hasonló csoportok. Az 1 12 szénatomos alkil-aril kifejezés egy arilhelyettesítõt tartalmazó 1 12 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, mint a benzil¹, fenetil- és hasonló csoportok. A heteroaril kifejezés monociklusos heteroaromás vagy biciklusos vagy triciklusos kondenzált gyûrûs heteroaromás csoportra vonatkozik. Heteroaromás csoportokra vonatkozó példákként említhetõk az adott esetben helyettesített piridil¹, pirrolil¹, furil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, pirazolil¹, 1,2,3-triazolil¹, 1,2,4-triazolil¹, 1,2,3-oxadiazolil¹, 1,2,4-oxadiazolil¹, 1,2,-oxadiazolil¹, 1,3,4-oxodiazolil¹; 1,3,4-triazinil¹, 1,2,3-triazinil¹, benzo-furil¹, [2,3-dihidro]benzo-furil¹, izobenzo-furil¹, benzo-tienil¹, benzo-triazolil¹, izobenzo-tienil¹, indolil¹, izoindolil¹, 3H¹indolil¹, benzimidazolil¹, imidazo[1,2¹a]piridil¹, benzo-tiazolil¹, benzoxazolil¹, kinolizinil¹, kinazolinil¹, ftálazinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, pirido[3,4¹b]piridil¹, pirido[3,2¹b]piridil¹, pirido[4,3¹b]piridil¹, kinolil¹, izokinolil¹, tetrazolil¹,,6,7,8-tetrahidrokinolil¹,,6,7,8-tetrahidroizokinolil¹, purinil¹, pteridinil¹, karbazolil¹, xantenil- vagy benzo-kinolil-csoportok. Az 1 12 szénatomos alkil-heteroaril kifejezés egy heteroarilhelyettesítõt tartalmazó 1 12 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, ilyenek például a 2¹furil-metil¹, 2¹tienil-metil¹, 2¹(1H-indol-3¹il)-etil- és hasonló csoportok. Az alkenil kifejezés elõnyösen 2 6 szénatomos alkenilcsoportra vonatkozik, amely legalább 1 vagy 2 alkenil típusú telítetlen kötést tartalmaz. Elõnyös alkenilcsoportok például az etenil- ( CH=CH 2 ), n¹2-propenil- (allil, CH 2 CH=CH 2 ) és hasonló csoportok. Az alkinil kifejezés 2 18 szénatomos alkinilcsoportra vonatkozik, amely legalább 1 2 alkinil típusú te- 3

4 1 HU T lítetlen kötést tartalmaz, mint az etinil- ( C CH), propargil- ( CH 2 C CH) vagy C CH (2 16 szénatomos alkil)-csoport. Az acil kifejezés C(O)R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése 1 2 szénatomos alkil, aril, heteroaril, (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril. Az acil-oxi kifejezés OC(O)R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése 1 12 szénatomos alkil, aril, heteroaril, (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril. Az alkoxi kifejezés O R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése 1 12 szénatomos alkil vagy aril vagy heteroaril vagy (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril. Elõnyös alkoxicsoportok például a metoxi¹, etoxi¹, fenoxi- és hasonló csoportok. Az alkoxi-karbonil kifejezés C(O)OR képletû csoportra vonatkozik, ahol R jelentése 1 12 szénatomos alkil vagy aril vagy heteroaril vagy (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril. Az amino-karbonil kifejezés (CO)NRR csoportra vonatkozik, ahol az R, R helyettesítõk mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 12 szénatomos alkil- vagy aril- vagy heteroarilcsoport vagy (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril. Az acil-amino kifejezés NR(CO)R csoportra vonatkozik, ahol R, R helyettesítõk mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 12 szénatomos alkil vagy aril vagy heteroaril vagy (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril. A halogénatom kifejezés fluor¹, klór¹, bróm- és jódatomra vonatkozik. A helyettesített vagy helyettesítetlen kifejezés jelentése: hacsak nincs másképp feltüntetve az adott helyettesítõ meghatározásánál, a fent megadott csoportok, mint az alkil, alkenil alkinil, aril és heteroaril és hasonló csoportok adott esetben 1 helyettesítõvel lehetnek helyettesítve az 1 6 szénatomos alkil 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, 1 6 szénatomos alkil-aril, 1 6 szénatomos alkil-heteroaril, 1 6 szénatomos alkilcikloalkil, 1 6 szénatomos alkil-heterocikloalkil, amino, ammónium, acil, acil-oxi, acil-amino, aminokarbonil, alkoxi-karbonil, ureido, aril, karbamát, heteroaril, szulfinil, szulfonil, alkoxi, szulfanil, halogénatom, karboxil, trihalogén-metil¹, ciano¹, hidroxil¹, merkapto¹, nitro- és hasonló csoportokat tartalmazó csoportból kiválasztva. Egyik változat szerint az említett helyettesítés olyan helyzetekben is lehetséges, ahol a szomszédos helyettesítõk gyûrût zárhatnak, jelesül amikor vicinális funkciós csoportról van szó, így például laktámok, laktonok, gyûrûs anhidridek képzõdnek, de gyûrûzáródással acetálok, tioacetálok, aminálok is képzõdhetnek, például egy védõcsoport kialakítása során. A szulfonil kifejezés SO 2 R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése a H, aril, heteroaril, 1 12 szénatomos alkil, halogénatomokkal helyettesített 1 12 szénatomos alkil, például SO 2 CF 3 csoport, (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril helyettesítõk közül van kiválasztva. A szulfoxi kifejezés S(O) R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése a H, 1 12 szénatomos alkil, halogénatomokkal helyettesített 1 12 szénatomos alkil, például SO CF 3 csoport, aril, heteroaril, (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril helyettesítõk közül van kiválasztva. A tioalkoxi kifejezés S R csoportokra vonatkozik, ahol R jelentése 1 12 szénatomos alkil vagy aril vagy heteroaril vagy (1 12 szénatomos alkil)-aril vagy (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril. Elõnyös tioalkoxicsoportok például a tio-metoxi¹, tietoxi- és hasonló csoportok. A rezisztens artéria kifejezés olyan artériára vonatkozik, amelynek átmérõje megfelelõen kicsi (<0 m) ahhoz, hogy az ér jelentõsen befolyásolja a véráramlással szembeni helyi ellenállást és szabályozza azt. A rezisztens artériák biztosítják a fõ perifériás ellenállást a vérárammal szemben, és így jelentõségük van a fõ szervrendszerek vérnyomásának és véráramának vezérlésében és szabályozásában. A szívelégtelenség kifejezés magában foglalja a kialakulás és súlyosbodás különbözõ fokozatait, amelyet például Jessup és munkatársai ismertettek 03- ban, lásd fentebb. Például magában foglalja a szív, a diasztolés szívelégtelenség és a szisztolés szívelégtelenség szerkezeti rendellenességeit. A gyógyászatilag elfogadható sók vagy komplexek kifejezés az alábbiakban meghatározott (I) képletû vegyületek sóira vagy komplexeire vonatkozik. Ilyen sók például a bázisaddíciós sók, amelyek az (I) képletû vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal, például egy fémkation hidroxidjával, karbonátjával vagy bikarbonátjával, ahol a fém az alkálifémek (nátrium, kálium vagy lítium), alkáliföldfémek (például kalcium vagy magnézium) csoportjából van kiválasztva, vagy egy primer, szekunder vagy tercier alkil-aminnal végbemenõ reakcióban képzõdnek, de nem korlátozódnak ezekre. Az aminsók, amelyek metil-aminból, dimetilaminból, trimetil-aminból, etil-aminból, dietil-aminból, trietil-aminból, morfolinból, N¹Me-D-glükaminból, N,N,¹bisz(fenil-metil)-1,2-etán-diaminból, tromet-aminból, etanol-aminból, dietanol-aminból, etilén-diaminból, N¹metil-morfolinból, prokainból, piperidinbõl, piperazinból és hasonlókból képzõdnek, szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartozónak tekintendõk. Szintén idetartoznak a savaddíciós sók, amelyek szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal) képzõdnek, továbbá azok a sók, amelyek szerves savakkal képzõdnek, mint az ecetsav, az oxálsav, a borkõsav, a borostyánkõsav, az almasav, a fumársav, a maleinsav, az aszkorbinsav, a benzoesav, a csersav, a pamoesav, az alginsav, a poliglutaminsav, a naftalinszulfonsav, a naftalin-diszulfonsav és a poligalakturonsav. A gyógyhatású származék kifejezés bármilyen olyan vegyületre vonatkozik, amely egy páciensnek be- 4

5 1 HU T2 2 adva az itt leírt hatást közvetlenül vagy közvetve képes biztosítani. A közvetve kifejezés magában foglalja a prodrugokat is, amelyek endogén enzimek vagy metabolizmus útján a hatóanyag aktív formájává alakíthatók át. Az említett prodrug magát a hatóanyagot tartalmazza egy kémiai maszkolócsoporttal együtt. Az enantiomerfelesleg (ee) kifejezés olyan termékre vonatkozik, amely aszimmetrikus szintézissel, azaz nem racém kiindulási anyagokat és/vagy reagenseket magában foglaló szintézissel vagy legalább egy enantioszelektív lépést magában foglaló szintézissel állítható elõ, ezáltal az egyik enantiomer legalább körülbelül 2% ee nagyságrendû feleslegben képzõdik. Aszimmetrikus szintézis hiányában például az (I) képletû metilén-amidok megfelelõ észtereit általában mint racém termékeket kapjuk, amelyek azonban szintén PTP gátló aktivitást mutatnak. Az említett képlet magában foglalja a tautomereket, geometriai izomereket, ezek optikailag aktív formáit, mint az enantiomerek, a diasztereomer izomerek, és a racém formáikat, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. Elõnyös (I) képletû gyógyászatilag elfogadható sók a bázisaddíciós sók, amelyek az (I) képletû vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, például N¹metil-D-glükaminnal, tromet-aminnal, nátrium¹, kálium- vagy kalcium-karbonát¹, bikarbonátsókkal vagy ¹hidroxidokkal végbemenõ reakcióban képzõdnek. A jelen találmány szerinti metilén-amin-származékok az (I) képletnek felelnek meg: (I) Az (I) képlet magában foglalja a geometriai izomereket, optikailag aktív formákat, beleértve az enantiomereket, a diasztereomereket és a racém formákat is, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és gyógyhatású származékait. Az (I) képletben az R 1,R 2a,R 2b és Cy helyettesítõk meghatározása következõ: R 1 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1 1 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 12 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 6 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2 12 szénatomos alkenil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2 12 szénatomos alkinil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3 8 tagú cikloalkil- vagy hetereocikloalkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (1 12 szénatomos alkil)-arilvagy helyettesített vagy helyettesítetlen (1 12 szénatomos alkil)-heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2 12 szénatomos alkenil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2 12 szénatomos alkinil)- aril- és ¹heteroaril-csoport közül van kiválasztva; R 2a és R 2b mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a H atomot és helyettesített vagy helyettesítetlen 1 12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vagy magában foglaló csoportból van kiválasztva, elõnyösen R 2a és R 2b jelentése egyformán H; Cy jelentése D és E közül van kiválasztva; D jelentése helyettesített tienil- és helyettesített fenilcsoport közül van választva, ahol a helyettesítõk fenil¹, oxadiazolcsoport közül vannak kiválasztva és 1 vagy 2 csoport az NH CO R 3, SO 2 NR 3 R 3 és CO NR 3 R 3 csoportokat tartalmazó csoportból van kiválasztva; ahol R 3,R 3 jelentése egymástól függetlenül H, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 1 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2 12 szénatomos alkenil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2 12 szénatomos alkinil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3 8 tagú cikloalkil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloalkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (1 12 szénatomos alkil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2 12 szénatomos alkenil)- aril- vagy ¹heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2 12 szénatomos alkinil)-aril- vagy ¹heteroarilcsoport közül van kiválasztva; E jelentése aril¹, heteroaril¹, 3 8 tagú cikloalkil- és heterocikloalkilcsoport közül van kiválasztva, ahol az aril¹, heteroaril¹, 3 8 tagú cikloalkil- és heterocikloalkilcsoport 2 18 szénatomos alkinilcsoporttal helyettesített. Ilyen aril- vagy heteroarilcsoport például a fenil¹, naftil¹, fenantrenil¹, pirrolil¹, furil¹, tienil¹, imidazolil¹, piridil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, pirazolil¹, 1,2,3- triazolil¹, 1,2,4-triazolil¹, 1,2,3-oxadiazolil¹, benzo(1,2,)oxadiazolil¹, 1,2,4-oxadiazolil¹, 1,2,-oxadiazolil¹, 1,3,4-oxadiazolil¹, tetrazolil¹, 1,3,4-triazinil¹, 1,2,3- triazinil¹, benzo-pirimidinil¹, benzo-furil¹, [2,3-dihidro]benzo-furil¹, izobenzo-furil¹, benzo-tienil¹, benzo-triazolil¹, izobenzo-tienil¹, indolil¹, izoindolil¹, 3H¹indolil¹, benzimidazolil¹, benzo-tiazolil¹, benzoxazolil¹, piridazinil¹, pirimidil¹, kinolizinil¹, kinazolinil¹, ftálazinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, kinolil¹, izokinolil¹, tetrazolil¹,,6,7,8-tetrahidrokinolil¹,,6,7,8-tetrahidroizokinolil¹, purinil¹, pteridinil¹, xantenil¹, benzo-kinolil¹, oxalanil¹, pirrolidinil¹, pirazolidinil¹, 2H¹benzo[d]1,3-dioxalenil¹, indanil¹, imidazolidinil¹, 1,2,4-oxadiazolidinil¹, 1,2,-oxadiazolidinil¹, 1,3,4-oxadiazolidinil- vagy izoxazolidinilcsoport. Egy elõnyös kiviteli alakban R 2a és R 2b jelentése H. A jelen találmány egy másik elõnyös kiviteli alakjában R 1 jelentése A, ahol A jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3 8 tagú heterocikloalkil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 3 8 tagú cikloalkilcsoport, különösen helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport közül van kiválasztva. Egy másik elõnyös kiviteli alakban R 1 jelentése egy CH 2 A vagy CH 2 CH 2 A csoport, ahol A jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3 8 tagú heterocikloalkil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 3 8 tagú cikloalkilcsoport közül van kiválasztva.

6 1 HU T2 2 A jelentése különösen fenil¹, piridinil¹, benzo-1,3- dioxolenil¹, bifenil¹, naftil¹, kinoxalinil¹, tiazolil¹, tienil¹, furanil- vagy piperidinilcsoport, amely csoportok adott esetben 1 vagy 2 cianocsoporttal, halogénatommal, NO 2, 1 6 szénatomos alkoxi¹, aril-oxi- vagy heteroariloxi¹, 1 6 szénatomos tioalkoxi¹, 1 12 szénatomos alkil¹, adott esetben halogénezett 1 12 szénatomos alkil¹, 2 12 szénatomos alkenil¹, 2 12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 tagú cikloalkil- vagy heterocikloalkil¹, (1 12 szénatomos alkil)- aril- vagy ¹heteroaril¹, (2 12 szénatomos alkenil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, (2 12 szénatomos alkinil)-aril- vagy heteroaril¹, COR 3, COOR 3, CO NR 3 R 3, NHCOR 3, ahol R 3 jelentése 1 12 szénatomos alkil- vagy 1 12 szénatomos alkenilcsoport, SOR 3, SO 2 R 3, SO 2 NR 3 R 3, ahol R 3 és R 3 jelentése egymástól függetlenül H, egyenes vagy elágazó 1 12 szénatomos alkil¹, 2 12 szénatomos alkenil¹, 2 12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 tagú cikloalkil- vagy heterocikloalkilcsoport közül van kiválasztva. Egyik kiviteli alak szerint Cy jelentése D. Egy másik kiviteli alak szerint R 3 jelentése H és R 3 jelentése a difenil-etil¹, dodecil¹, oktil¹, 4¹pentil-benzil¹, 4¹fenoxi-fenetil¹, etil-tiofen-2-il¹, pentadecil¹, tridecil¹, hexil-oxi-fenil¹, (2¹etil)-hexil-csoportot tartalmazó csoportból van kiválasztva. Egy másik kiviteli alak szerint Cy jelentése E. Egy további kiviteli alak szerint Cy jelentése E, ahol E jelentése fenil¹, piridinil¹, naftil- vagy benzo-furanilcsoport; B R 4 helyettesítõvel helyettesített fenil¹, piridinil¹, naftil- vagy benzo-furanil-csoport közül van kiválasztva, ahol B jelentése etinilcsoport és R 4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6 16 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3 8 tagú cikloalkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (1 12 szénatomos alkil)-(3 8 tagú cikloalkil)¹, helyettesített vagy helyettesítetlen fenil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen (1 12 szénatomos alkil)-fenil-csoport. Közelebbrõl E jelentése fenilcsoport, amely B R 4 csoporttal helyettesített, ahol B jelentése etinilcsoport és R 4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6 16 szénatomos alkilcsoport. Egy további kiviteli alak szerint R 2a és R 2b jelentése egyformán H, R 1 jelentése CH 2 A vagy CH 2 CH 2 A, ahol A jelentése fenil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben cianocsoporttal, halogénatommal, metoxi¹, hidroxi¹, fenoxi¹, NO 2, trifluor-metil-csoporttal helyettesített; Cy jelentése D, ahol D jelentése a tienil¹, fenil- és bifenilcsoport közül van kiválasztva, amely tienil¹, fenilés bifenilcsoport SO 2 R 3, CO NR 3 R 3 csoporttal helyettesített, ahol R 3 jelentése H és R 3 jelentése 7 12 szénatomos alkil¹, elõnyösen 8 12 szénatomos alkil¹, elõnyösebben dodecilcsoport. Egy további kiviteli alak szerint R 2a és R 2b jelentése egyformán H, R 1 jelentése CH 2 A vagy CH 2 CH 2 A, ahol A jelentése fenil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben cianocsoporttal, halogénatommal, metoxi¹, hidroxi¹, fenoxi¹, NO 2, trifluor-metil-csoporttal helyettesített; Cy jelentése D, ahol D jelentése a tienil¹, fenil- vagy bifenilcsoport közül van kiválasztva, amely tienil¹, fenilés bifenilcsoport SO 2 R 3, CO NR 3 R 3 csoporttal helyettesített, ahol R 3 jelentése H és R 3 jelentése 7 1 szénatomos alkil¹, elõnyösen 8 1 szénatomos alkil¹, legelõnyösebben dodecilcsoport. Egy további kiviteli alak szerint R 2a és R 2b jelentése egyformán H, R 1 jelentése a fenil¹, benzil¹, fenetil¹, 1¹metil-benzil-csoport közül van kiválasztva, amelyek 1 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal lehetnek helyettesítve; Cy jelentése D, ahol D jelentése a következõk közül van kiválasztva: fenil- és bifenilcsoport; ahol a fenil- és a bifenilcsoport az NH CO R 3, CO NH R 3 csoportok közül van kiválasztva helyettesítõvel helyettesített, továbbá oxadiazolcsoport, amely R 3 helyettesítõvel helyettesített, ahol R 3 jelentése 7 1 szénatomos alkilcsoport, elõnyösen 8 1 szénatomos alkilcsoport és elõnyösebben dodecilcsoport. Elõnyösebbek az (I ) képletû vegyületek ahol R 1 jelentése a fenil¹, benzil¹, fenetil¹, 1¹metil-benzilcsoport közül van kiválasztva, amelyek 1 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal lehetnek helyettesítve; Cy jelentése D, ahol D jelentése a következõk közül van kiválasztva: fenil- és bifenilcsoport, ahol a fenil- és bifenilcsoport az NH CO R 3, CO NH R 3 csoportok közül kiválasztott csoporttal helyettesített, továbbá oxadiazolcsoport, amely R 3 helyettesítõvel helyettesített, ahol R 3 jelentése 7 1 szénatomos alkilcsoport, elõnyösen 8 1 szénatomos alkilcsoport és elõnyösebben dodecilcsoport. A jelen találmány szerinti vegyületek elõnyösen a következõket tartalmazó csoportba tartozók: (benzil-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- amino)-(oxo)-ecetsav, oxo-{{4¹[(pentadecil-amino)-karbonil]-benzil}- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- (benzil-{4¹[(pentadecil-amino)-karbonil]-benzil}- amino)-(oxo)-ecetsav, (benzil-{4¹[(tridecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)- (oxo)- [benzil-(4¹{[dodecil-(metil)-amino]-karbonil}-benzil)- amino]-(oxo)- {(4¹{[dodecil-(metil)-amino]-karbonil}-benzil)- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- ([1¹(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-{4¹[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav, {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)- ({[1¹(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metil}- {4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- (I ) 6

7 oxo-{[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)- benzil]-amino}- [benzil-(4¹{[4¹(hexil-oxi)-benzoil]-amino}-benzil)- amino]-(oxo)- oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(-undecenoilamino)-benzil]-amino}- oxo-{{4¹[(9e)-9-tetradecenoil-amino]-benzil}- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- {benzil-[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-amino}-(oxo)- {{4¹[(2¹hidroxi-dodecil)-amino]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)- oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(3¹undecil-1,24- oxadiazol-¹il)-benzil]-amino}- {({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-({1¹[(4¹metoxifenil)-szulfonil]-4-piperidinil}-metil)-amino]-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹karboxi-1- fenil-etil)-amino]-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxi-1- metil-etil)-amino]-(oxo)- (4¹bróm-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- anilino)-(oxo)- ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-anilino)-(oxo)- ([2¹(3¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(3¹metoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(d,1)-transz- 2-fenil-ciklopropil]-amino}-(oxo)- ([(d,1)-transz-2-(benzil-oxi)-ciklopentil]-{4¹[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-4-fenoxianilino)-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenil)-amino]-(oxo)- ((1¹benzil-4-piperidinil)-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(4¹fenoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(2¹fenoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)- ((2¹[1,1 -bifenil]-4-il-etil)-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- (([1,1 -bifenil]-3-il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- (3¹(benzil-oxi)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- anilino)-(oxo)- ([4¹(benzoil-amino)-benzil]-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- N¹(karboxi-karbonil)-N-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-3-fenil-beta-alanin; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(1,2,3- tiadiazol-4¹il)-benzil]-amino}-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹pentilbenzil)-amino]-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(1¹fenil-etil)- amino]-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[1¹(1¹naftil)- etil]-amino}-(oxo)- (benzil-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- amino)-(oxo)- {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(metilszulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)- ((3¹ciano-benzil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-(oxo)- {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, [(4¹klór-benzil)-(3¹{[(4¹pentil-benzil)-amino]- karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)- oxo-{[4¹({[2¹(2¹tienil)-etil]-amino}-karbonil)-benzil]- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- {benzil-[(3 -{[(2,2-difenil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1 - bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {(3¹ciano-benzil)-[(3 -{[(2,2-difenil-etil)-amino]- karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {(4¹klór-benzil)-[(3 -{[(2,2-difenil-etil)-amino]- karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {[(3 -{[(2,2-difenil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1 -bifenil]- 4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- ((3¹ciano-benzil)-{[3 -({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]- amino}-karbonil)¹[1,1 -bifenil]-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)- oxo-{{[3 -({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)¹[1,1 -bifenil]-4¹il]-metil}-[4¹(trifluor-metil)- benzil]-amino}- [(3¹ciano-benzil)-({3 -[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1 - bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)- [(4¹klór-benzil)-({3 -[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1 - bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)- {({3 -[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1 -bifenil]-4¹il}-metil)- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {(3¹ciano-benzil)-[(3 -{[(3¹fenil-propil)-amino]- karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- [(3¹ciano-benzil)-({3 -[(dodecil-amino)- karbonil]¹[1,1 -bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)- [(4¹klór-benzil)-({3 -[(dodecil-amino)-karbonil]¹[1,1 - bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)- {({3 -[(dodecil-amino)-karbonil]¹[1,1 -bifenil]-4¹il}- metil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {benzil-[(3 -[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil¹[1,1 - bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {(3¹ciano-benzil)-[(3 -{[(4¹pentil-benzil)-amino]- karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {(4¹klór-benzil)-[(3 -{[(4¹pentil-benzil)-amino]- karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- oxo-{[(3 -{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}¹[1,1 - bifenil]-4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- ecetsav, oxo-{[3 -[(4¹fenil-butil)-amino]-karbonil}¹[1,1 -bifenil]- 4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- {(3¹ciano-benzil)-[(3 -{[(2¹mezitil-etil)-amino]- karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {(4¹klór-benzil)-[(3 -{[(2¹mezitil-etil)-amino]- karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {[(3 -{[2¹mezitil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1 -bifenil]-4¹il)- metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- 1 HU T

8 ((4¹klór-benzil)-{[3 -({[2¹(4¹metoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)¹[1,1 -bifenil]-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹metoxibenzil)-amino]-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(metilszulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹metoxibenzil-amino]-(oxo)- {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)- ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[6¹(trifluormetil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)- 4¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-metil]-benzoesav; ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{4¹[hidroxi- (oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹fluorbenzil)-amino]-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹tienilmetil)-amino]-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹fenoxibenzil)-amino]-(oxo)- ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[6¹(trifluormetil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)- 3¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-metil]-benzoesav; ¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-metil]-2-tiofénkarbonsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{4¹[hidroxi- (oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)- ((1,3-benzo-dioxol--il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹fluorobenzil)-amino]-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹fenoxibenzil)-amino]-(oxo)- 4¹[((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-metil]-benzoesav; ¹[((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-metil]-2-tiofénkarbonsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹tienilmetil)-amino]-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(izopropil)- amino]-(oxo)- ((3,-diklór-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-(oxo)- [(3,-diklór-benzil)-(4¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]- karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)- [(4¹{[(2¹[1,1 -bifenil]-4-il-etil)-amino]-karbonil}- benzil)¹(3,-diklór-benzil)-amino]-(oxo)- [(1,3-benzadioxol--il-metil)-(4¹{[(2¹[1,1 -bifenil]-4-iletil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)- (2,3-dihidro-1H-inden-1-il-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- {2,3-dihidro-1H-inden-1-il-[4¹([2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]- amino}-karbonil)-benzil]-amino}-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)- ([4¹(dimetil-amino)-benzil]-{4¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)- ((4¹ciano-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,3-tiazol-2- il-metil)-amino]-(oxo)- ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- {[2¹(4¹morfolinil)-1,3-tiazol-¹il]-metil}-amino)-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)- [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)- ((4¹ciano-benzil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-(oxo)- {3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,3-tiazol-2-ilmetil)-amino]-(oxo)- ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- {[2¹(4¹morfolinil)-1,3-tiazol-¹il]-metil}-amino)-(oxo)- ((1,3-benzo-dioxol--il-metil)-{3¹[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹tienilmetil)-amino]-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹tienilmetil)-amino]-(oxo)- [4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)- 3¹((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-metil]-benzoesav; [ciklopentil-({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}- metil)-amino]-(oxo)- [benzil-({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}- metil)-amino]-(oxo)- (({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)- {3¹[hidroxi-(oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)- [({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)- (4¹metoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)- (2¹fluor-benzil)-amino]-(oxo)- {({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)- [4¹(metil-szulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)- [({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}- metil)(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- 4¹{[(karboxi-karbonil)-({¹[(dodecil-amino)- szulfonil]-2-tienil}-metil)-amino]-metil}-benzoesav; (({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)- {[6¹(trifluor-metil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)- {({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)- [3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- 1 HU T

9 [(3¹klór-benzil)-({¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2- tienil}-metil)-amino]-(oxo)- {[(¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]-szulfonil}-2-tienil)- metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {(3¹klór-benzil)-[(¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]- szulfonil}-2-tienil)-metil]-amino}-(oxo)- oxo-{{[¹({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}-szulfonil)- 2-tienil]-metil}-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- ((3¹klór-benzil)-{[¹({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- szulfonil)-2-tienil]-metil}-amino)-(oxo)- {[(¹{[(2¹[1,1 -bifenil]-4-il-etil)-amino]-szulfonil}-2- tienil)-metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- (({1¹[(ciklohexil-amino)-karbonil]-4-piperidinil}- metil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)- (oxo)- ([(1¹{[4¹(dimetil-amino)-anilino]-karbonil}-4- piperidinil)-metil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- amino)-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1¹hexanoil- 4-piperidinil)-metil]-amino}-(oxo)- ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[1¹(3¹jódbenzoil)-4-piperidinil]-metil}-amino)-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1¹{(2E)-3- [3¹(trifluor-metil)-fenil]-2-propenoil}-4-piperidinil)-metil]- amino}-(oxo)- ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- {[1¹(2¹kinoxalinil-karbonil)-4-piperidinil]-metil}-amino)- (oxo)- [({1¹[(4¹metoxi-fenil)-szulfonil]-4-piperidinil}-metil)- (4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]- (oxo)- [{[1¹(3¹jód-benzoil)-4-piperidinil]-metil}- (4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]- (oxo)- oxo-{(4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)- [(1¹{(2E)-3-[3¹(trifluor-metil)-fenil]-2-propenoil}-4- piperidinil)-metil]-amino}- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-[2¹(metoxikarbonil)-benzil]-amino}-(oxo)- [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- (4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- ((4¹jód-benzil)-{[4 -({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]- amino}-karbonil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)- {[2¹bróm-4-({[2¹(fenoxi-fenil)-etil]-amino}-karbonil)- benzil]-[(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]-[(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-amino}- (oxo)- {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)-benzil]-[(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]- amino}-(oxo)- {[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6- dibróm-benzil]-[(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-amino}- (oxo)- {2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)- ([(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-{[4 -({[2¹(4¹fenoxi- fenil)-etil]-amino}-karbonil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}- amino)-(oxo)- {({4 -[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1 -bifenil-4¹il}- metil)-[(4 -fluor-1,1 -bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)- {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- oxo-{{[4 -({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}-karbonil)- 1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]- amino}- {({4 -[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1 -bifenil-4¹il}- metil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6- dibróm-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- (3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- oxo-((3¹fenoxi-benzil)-{[4 -({[2¹(4¹fenoxi-fenil)- etil]-amino}-karbonil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)- oxo-[[(4 -{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1 - bifenil-4¹il)-metil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]- [({4 -[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1 -bifenil-4¹il}- metil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)-benzil]-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- [(2¹bróm-4-[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- (2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)- 1 HU T

10 ([2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)-benzil]-[2 -(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]- metil}-amino)-(oxo)- ([4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]-{[2 -(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}- amino)-(oxo)- ((2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-{2 -(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)- (oxo)- ((2¹bróm-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-{[2¹(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)- (oxo)- ({2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[2 - (trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)- ([4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4 ¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6- dibróm-benzil]-{[2 -(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}- amino)-(oxo)- ((2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-{[2 -(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)- (oxo)- ({2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- {[2 -(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)- (({4 -[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1 -bifenil-4¹il}- metil)-{[2 -(trifluor-metil)-1,1 -bifenil-4¹il]-metil}-amino)- (oxo)- [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]¹(1,1 -bifenil-2-il-metil)-amino]-(oxo)- [(1,1 -bifenil-2-il-metil)-(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)- amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)- ((1,1 -bifenil-2-il-metil)-{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)- karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- {(1,1 -bifenil-2-il-metil)¹[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxi- fenil)-etil]-amino}-karbonil)-benzil]-amino}-(oxo)- ecetsav, [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6- dibróm-benzil]¹(1,1 -bifenil-2-il-metil)-amino]-(oxo)- [(1,1 -bifenil-2-il-metil)¹(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentilbenzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)- ((1,1 -bifenil-2-il-metil)¹{2,6-dibróm-4-[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)- {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[3¹(trifluor-metoxi}-benzil]-amino}-(oxo)- {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- {({4 -[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1 -bifenil-4¹il}- metil)-[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)- [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}- karbonil)-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- (4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- [[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6- dibróm-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav, [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)- {[4¹({[2¹(1,1 -bifenil-4¹il)-etil-amino}-karbonil)-2- bróm-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}- benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- oxo-{[(4 -{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1 - bifenil-4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}- [3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- oxo-{[(4 -{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1 - bifenil-4¹il)-metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}- {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-benzil)-[4¹(trifluor-metil)- benzil]-amino}-(oxo)- {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-benzil)-[4¹(trifluor-metil)- benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{1¹[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)- ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{1¹[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin {({4 -[(oktil-amino)-karbonil]-1,1 -bifenil-4¹il}-metil)- [4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)- oxo-{(4¹tetradec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)- benzil]-amino}- {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(frifluor-metil)-benzil]- amino}-(oxo)- {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-fenil]-amino}-(oxo)- [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxifenil)-amino]-(oxo)- ((1,2-difenil-etil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]- benzil}-amino)-(oxo)- 1 HU T