(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU00000T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 42 B (1) Int. Cl.: C07C 323/2 (06.01) A61K 31/16 (06.01) C07C 271/6 (06.01) C07C 323/61 (06.01) C07C 27/34 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/ () Elsõbbségi adatok: P US P US (72) Feltalálók: CHEN, Xiaoli, Belle Mead, NJ 0802 (US); DEMAREST, Keith, T., Flemington, NJ (US); LEE, Jung, Ambler, PA (US); MATTHEWS, Jay, M., Lansdale, PA (US); RYBCZYNSKI, Philip, Branchburg, NJ (US) (73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 23 Beerse (BE) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Szubsztituált tetralinok és indánok, és alkalmazásuk (7) Kivonat A találmány (I) képletû tetralin- és indánszármazékokra, ezeket tartalmazó készítményekre, és ezek PPAR-alfa módosítóként például diabétesz kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására való alkalmazására vonatkozik. (I) képlet HU T2 A leírás terjedelme 42 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány mûszaki területe A találmány szubsztituált tetralin- és indánszármazékokra, ezeket tartalmazó készítményekre és ezen vegyületek gyógyászatban történõ alkalmazására vonatkozik. A találmány háttere A ligandum által aktivált transzkripciós faktorok csoportjába tartozó nukleáris receptorcsalád egy tagja, a peroxiszoma proliferátor által aktivált receptor alfa (PPAR-alfa) a zsírsavmetabolizmussal és az inzulinhatással kapcsolatos gének szabályozásához szükséges transzkripciós faktor. A PPAR-alfa receptorok elsõsorban a májban találhatók. A PPAR-alfa által szabályozott gének közé tartoznak a zsírsavak béta-oxidációjában szerepet játszó enzimek, a májzsírsavtranszport-protein és az apo A1, amely a nagy sûrûségû lipoproteinek (HDL) fontos komponense. A szelektív, nagy affinitású PPAR-alfa agonisták növelik a májban a zsírsavoxidációt, ami viszont csökkenti a keringésben lévõ triglicerideket és szabad zsírsavakat. A keringésben lévõ trigliceridek csökkenése mediálhatja az inzulinrezisztencia megfigyelt csökkenését vagy javulását inzulinrezisztens vagy diabetikus állatokban, PPAR-alfa agonistákkal végzett kezeléskor. Az ilyen kezelés az elhízás állatmodelljeiben tömegvesztéssel társul. A hiperlipidémia kezelésére alkalmas anyagként ismert fibrátok gyenge PPAR-alfa agonisták. A hiperlipidémia, cukorbetegség vagy atheroszklerózis kezelésére alkalmas ismert PPAR-alfa agonisták példái közé tartoznak a fibrátok, például a fenofibrát (Fournier), gemfibrozil (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), klofibrát (Wyeth-Ayerst, Novopharm), bezafibrát, és ciprofibrát és ureidofibrátok, például a GW 7647, GW 978 és GW 98 (GlaxoSmithKline). Az inzulinérzékenyítõként alkalmas ismert PPAR-alfa/gamma kettõs agonisták közé tartozik a ragaglitazár (Novo Nordisk), a tesaglitazár (AstraZeneca) és a GW 944 (GlaxoSmithKline/Ligand Pharmaceuticals). Az EP A számú szabadalmi iratban benzo-cikloalkán-származékokat ismertetnek, amelyekrõl leírják, hogy erõs acil-coa:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) gátló hatással rendelkeznek. A találmány összefoglalása A találmány tárgyát képezik az (I) képletû vegyületek: (I) képlet vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, 1 6 szénatomos észterei vagy 1 6 szénatomos amidjai, ahol R 1 és R 2 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1 6 szénatomos alkilcsoport, (CH 2 ) m NR a R b, (CH 2 ) m OR 8, (CH 2 ) m NH(CO)R 8 vagy (CH 2 ) m CO 2 R 8 képletû csoport, ahol R a,r b és R 8 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport vagy R 1 és R 2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; m jelentése 1 és 6 közötti szám; n jelentése 1 vagy 2; X jelentése O vagy S; ahol X ¹ös vagy 6¹os helyzetben van, ha n jelentése 1; és ahol X a 6¹os vagy 7¹es helyzetben van, ha n jelentése 2; R 3 jelentése H, fenilcsoport, 1 3 szénatomos alkoxicsoport, 1 3 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, cianocsoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, NR 9 R, NHCOR, CONHR vagy COOR képletû csoport; és R 3 orto- vagy meta-helyzetben van X¹hez viszonyítva; R 4 jelentése H vagy ¹(1 szénatomos alkilén)r képletû csoport, ahol R jelentése H, 1 7 szénatomos alkilcsoport, [di(1 2 szénatomos alkil)-amino]-(1 6 szénatomos alkilén)-csoport, (1 3 szénatomos alkoxi-acil)- (1 6 szénatomos alkilén)-csoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, 3 7 szénatomos alkenilcsoport vagy 3 8 szénatomos alkinilcsoport, ahol R 4 legfeljebb 9 szénatomot tartalmaz; R 4 jelentése ¹(1 szénatomos alkilén)r képletû csoport is lehet, ahol R jelentése 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, fenil¹o- csoport, fenil¹s- csoport vagy N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó ¹6 tagú heterociklilcsoport; Y jelentése NH, NH CH 2 vagy O; R és R 7 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, COR 11, COOR 11, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, 1 4 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, NR 11 R 12 ésn,oéssközül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó ¹6 tagú heterociklilcsoport közül megválasztott; R 6 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, COR 13, COOR 13, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, 1 4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, NR 13 R 14 és N, O és S közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó ¹6 tagú heterociklilcsoport közül megválasztott; ezenkívül vagy R és R 6, vagy R 6 és R 7 együtt kétértékû, telített vagy telítetlen csoportot is alkothat, (CH 2 ) 3 ¹, (CH 2 ) 4 ¹és(CH 1 2 ) p N(CH 1 2 ) q képletû csoportok közül megválasztva; p jelentése 0 2 és q jelentése 1 3, ahol a (p+q) összeg legalább 2; R 9 és R jelentése egyenként, egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 11,R 12,R 13 és R 14 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; ahol a fenti hidrokarbil- és heterokarbilcsoportok egyenként F, Cl, Br, I, aminocsoport, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport és 2

3 metoxicsoport közül egymástól függetlenül megválasztott 1 3 szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva. A találmány készítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több (I) képletû vegyületet és gyógyszerészeti hordozót vagy segédanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények ezenkívül további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak, például lipidcsökkentõ anyagokat vagy vérnyomáscsökkentõ anyagokat vagy mindkettõt. Más szempontból a találmány tárgykörébe tartoznak a leírt vegyületek vagy készítmények a PPAR-alfa által mediált betegség megelõzésére, kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására. A PPAR-alfa által mediált betegségek közé tartozik a diszlipidémia és az atheroszklerózis. A diszlipidémia körébe tartozik a hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia, vegyes hiperlipidémia és hipo-hdl-koleszterinémia. Például a diszlipidémia a következõk közül lehet egy vagy több: alacsony HDL (<3 vagy mg/dl), magas trigliceridszint (>0 mg/dl) és magas LDL (>0 mg/dl). A találmány további jellemzõi és elõnyei a következõ leírásból, példákból és igénypontokból nyilvánvalóan kitûnnek Részletes leírás A találmány tárgyát képezik az itt leírt és az összefoglaló részben ismertetett (I) képletû vegyületek és az ezeket tartalmazó készítmények. A találmány egy aspektusa szerint a vegyületek vagy készítmények a más létezõ terápiákkal, például PPAR-gamma agonistákkal rendszerint kapcsolatos ödéma vagy tömegnövekedés mértékében, tartamában vagy fokában javulást (például csökkenést) válthatnak ki. Kívánatos az olyan terápia, amely tömegvesztéssel társul, vagy legalábbis tömegsemleges. A tömegnövekedés vagy ödéma mértékének csökkenése vagy a tényleges fogyás általában javítja a beteg általános egészségét és komfortérzetét. A találmány másik aspektusából a vegyületek vagy készítmények mind diszlipidémiák, mind az inzulinrezisztencia egy formája, a csökkent glükóztolerancia, hiperinzulinémia vagy Il¹es típusú diabétesz (korai, közbensõ vagy késõi szakasz) kezelésében alkalmazhatók, adott esetben egy vagy több további gyógyszerészetileg hatásos anyaggal együtt. A diabetikus betegek bizonyos fokú diszlipidémiában is szenvedhetnek. A diszlipidémia magában foglalja a trigliceridémiát, hiperkoleszterinémiát, vegyes hiperlipidémiát és hipo- HDL-koleszterinémiát. Például a diszlipidémia az alábbiak közül egy vagy több lehet: alacsony HDL (<3 mg/dl férfiaknál vagy <39 mg/dl nõknél), magas trigliceridszint (>0 mg/dl) és magas LDL (>0 mg/dl). A találmány szerinti elõnyös vegyületek erõs PPAR-alfa agonisták, amelyek olyan hatásokat biztosítanak, mint például a nagy sûrûségû lipoproteinek (HDL) megnövekedett szérumszintjei, a közepes sûrûségû lipoproteinek (IDL) javult szintjei és a trigliceridek, kis sûrûségû lipoproteinek (LDL), aterogén molekulák és/vagy szabad zsírsavak (FFA) alacsony szérumszintjei. Az ilyen hatások elõnyösek a szív-érrendszer egészsége szempontjából, az ateroszklerózis vagy szívkoszorúér-betegség (CAD) kifejlõdésének megelõzésére vagy gátlására. Ezért kívánatos a trigliceridek és LDL szintjének csökkentése, a HDL szintjének emelése és az összkoleszterin csökkentése, például a fenti komponensekre általánosan elfogadott határokon belüli értékekre. A találmány egyik célja egy egyszerû PPAR-alfa agonista biztosítása mind diszlipidémia, mind PPAR-alfa mediálta betegség (például diabétesz, inzulinrezisztencia, csökkent glükóztolerancia vagy hiperinzulinémia) kezelésére. A találmány másik célja egy PPAR-alfa szelektív agonista, amely alkalmas (a) mind diszlipidémia, mind PPAR-alfa által mediált betegség (például diabétesz, inzulinrezisztencia, csökkent glükóztolerancia vagy hiperinzulinémia) kezelésére, megelõzésére vagy kifejlõdésének gátlására; (b) szérumglükózszint javítására (például csökkentésére); (c) glükóztolerancia javítására; (d) széruminzulinszintek javítására; (e) inzulinérzékenység javítására; (f) szérum-trigliceridszintek javítására (például csökkentésére); (g) LDL-szintek csökkentésére; (h) HDL-szintek növelésére; (i) összkoleszterinszintek csökkentésére; vagy (j) a fentiek bármely kombinációjára. A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük. A) Kifejezések A következõ kifejezéseket az alábbiakban és az egész leírásban ezek szóhasználatával definiáljuk. Az alkil kifejezés alatt egyenes láncú vagy elágazó szénhidrogénekbõl legalább egy hidrogén eltávolításával kapott csoportot értünk. Az alkilcsoportok közé tartozik a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, 1¹metil-propil¹, pentil¹, izopentil¹, szek-pentil¹, hexil¹, heptil¹, oktilcsoport és így tovább. Az alkilcsoportok közé tartozik a cikloalkilcsoport is, például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. Az alkenil kifejezés egyenes láncú vagy elágazó fent definiált szénhidrogéncsoportokat jelent, amelyek legalább egy szén-szén kettõs kötéssel (sp 2 ) rendelkeznek. Az alkenilcsoportok közé tartozik az etenil- (vagy vinil¹), prop-1-enil¹, prop-2-enil- (vagy allil¹), izopropenil- (vagy 1¹metil-vinil¹), but-1-enil¹, but-2-enilcsoport, butadienil¹, pentenilcsoportok, hexa-2,4-dienilcsoport és így tovább. A kettõs és hármas kötések keverékét tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, például 2¹pentén-4-inil-csoportot a leírásban az alkinilcsoportok közé soroljuk. Az alkenilcsoportok közé tartozik a cikloalkenilcsoport is. A találmány tárgykörébe tartoznak a cisz- és transz- vagy (E)- és (Z)-formák. Az alkinil kifejezés egyenes láncú vagy elágazó szénhidrogéncsoportokat foglal magában a fentiek szerint, amelyek legalább egy szén-szén hármas kötéssel (sp) rendelkeznek. Az alkinilcsoportok közé tartozik az etinilcsoport, propinilcsoportok, butinilcsoportok és pentinilcsoportok. A kettõs kötések és hármas kötések keverékével rendelkezõ szénhidrogéncsoportok, például 2¹pentén-4-inil-csoport, szintén az alkinilcsoportok közé tartoznak. Az alkinilcsoportok közé nem tartoznak cikloalkinilcsoportok. 3

4 Az alkoxi kifejezés egyenes láncú vagy elágazó alkilcsoportot jelent, egy terminális oxigénnel, amely az alkilcsoportot a molekula fennmaradó részéhez köti. Alkoxicsoportok közé tartozik a metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, terc-butoxi¹, pentoxicsoport stb. Az amino-alkil, tioalkil és szulfonil-alkil csoportok az alkoxicsoporthoz hasonlóak, azonban az alkoxicsoport terminális oxigénatomját NH (vagy NR), S vagy SO 2 helyettesíti. A heteroalkilcsoportok közé tartozik az alkoxi¹, amino-alkil¹, tioalkilcsoport és így tovább. Az aril kifejezés fenil¹, naftil¹, bifenilil¹, tetrahidronaftil¹, indenilcsoportot és hasonlót jelent, amelyek bármelyike adott esetben szubsztituálva lehet. A heterociklil kifejezés aromás és nem aromás gyûrûket foglal magában, amelyek szénatomokat és legalább egy heteroatomot (O, S, N) vagy heteroatomrészt (SO 2, CO, CONH, COO) tartalmaznak a gyûrûben. Hacsak egyébként nem definiáljuk, egy heterociklilcsoport egy vegyértékkel rendelkezhet, amely azt a molekula fennmaradó részéhez kapcsolja egy szénatomon keresztül, mint például a 3¹furil- vagy 2¹imidazolilcsoport esetében, vagy egy heteroatomon keresztül, mint az N¹piperidil- vagy 1¹pirazolilcsoport esetében. Elõnyösen egy monociklusos heterociklilcsoport 7 gyûrûatomot, vagy vagy 6 gyûrûatomot tartalmaz; a gyûrûben 1 és közötti heteroatom vagy heteroatomrész lehet, elõnyösen 1 és 3 közötti, vagy 1 vagy 2. A heterociklilcsoport lehet telített, telítetlen, aromás (például heteroaril), nem aromás vagy kondenzált. A heterociklil kifejezés kondenzált például biciklusos gyûrûket is magában foglal, például azokat, amelyek adott esetben karbociklusos vagy heterociklusos öt¹ vagy hattagú aromás gyûrûvel kondenzáltak. A heteroaril kifejezés magában foglal egy adott esetben szubsztituált, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó hattagú heteroaromás gyûrût, amely öt¹ vagy hattagú karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyûrûvel van kondenzálva. Az említett heterociklusos öt¹ vagy hattagú aromás gyûrû, amely öt¹ vagy hattagú aromás gyûrûvel van kondenzálva, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazhat, ha az egy hattagú gyûrû, vagy oxigén¹, nitrogén- és kénatom közül választott 1, 2 vagy 3 heteroatomot, ha az egy öttagú gyûrû. A heterociklilcsoportokra példaként említhetõ a tiazolil¹, furil¹, tienil¹, piranil¹, izobenzo-furanil¹, pirrolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, izotiazolil¹, izoxazolil¹, piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, indolizinil¹, izoindolil¹, indolil¹, indazolil¹, purinil¹, kinolil¹, furazanil¹, pirrolidinil¹, pirrolinil¹, imidazolidinil¹, imidazolinil¹, pirazolidinil¹, pirazolinil¹, piperidil¹, piperazinil¹, indolinil- és morfolinilcsoport. Az elõnyös heterociklil- vagy heterociklusos csoportok közé tartozik például a morfolinil¹, piperazinil¹, pirrolidinil¹, piridil¹, ciklohexil-imino¹, tienilcsoport, és még elõnyösebben a piperidil- vagy morfolinilcsoport. A heteroarilcsoportot szemléltetõ példaként említhetõ a tienil¹, furanil¹, pinolil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, benzo-tienil¹, benzo-furanil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil- és benzo-tiazolil-csoport Az acil kifejezés egy karbonil-molekularészre utal, amely vagy hidrogénatomhoz (azaz formilcsoport) vagy egy alkil- vagy alkenillánchoz vagy heterociklilcsoporthoz kapcsolódik. A halo vagy halogén kifejezés fluor¹, klór¹, brómés jódatomot, és elõnyösen fluor- vagy klóratomot jelent egy alkilcsoport szubsztituenseként, amely egy vagy több halogénatomot tartalmaz, ilyen például a trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, trifluor-metil-tio¹, difluormetoxi- vagy fluor-metil-tio-csoport. Az alkándiil vagy alkilén kifejezés egyenes vagy elágazó láncú kétértékû alkáncsoportot jelent, például metilén¹, etilén¹, propilén¹, butilén¹, pentilén- vagy hexiléncsoportot. Az alkéndiil kifejezés a fentiekhez hasonló módon egyenes vagy elágazó láncú kétértékû alkéncsoportot jelent, mint például propenilén¹, butenilén¹, pentenilénvagy hexeniléncsoportot. Az ilyen csoportokban az egy nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatomnak elõnyösen nem kell telítetlennek lennie. Az aroil kifejezés karbonilcsoportot jelent, amely egy arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol az arilcsoport a fent említett jelentéssel bír. Közelebbrõl a benzoilcsoport egy fenil-karbonil-csoport. Amint fent definiáltuk, két csoport azzal az atommal vagy atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített 4 7, 7 vagy ¹6 tagú gyûrûs karbociklusos vagy heterociklusos csoportot is alkothatnak, amely gyûrû telített, telítetlen vagy aromás lehet. A fenti gyûrûk A találmány összefoglalása részben fent definiáltak lehetnek. Az ilyen gyûrûkre közelebbi példákat a következõ rész tartalmaz. A gyógyszerészetileg elfogadható sók, észterek és amidok kifejezés karboxilátsókat, aminosav addíciós sókat, észtereket és amidokat foglal magában, amelyek ésszerû elõny/kockázat aránnyal bírnak, gyógyászatilag hatékonyak és túlzott toxicitás, irritáció vagy allergiás válasz kiváltása nélkül érintkeztethetõk a betegek szöveteivel. Ezek a sók, észterek és amidok például 1 8 szénatomos alkil¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, aril¹, 2 szénatomos heteroaril- vagy 2 szénatomos nem aromás heterociklusos sók, észterek és amidok lehetnek. A sók, szabad savak és észterek elõnyösebbek, mint az amidok az (I) képlet bal oldali részén feltüntetett terminális karboxilát/karbonsav csoporton. A sókra példaként említhetõ a hidrobromid, hidroklorid, szulfát, biszulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, sztearát, laurát, borát, benzoát, laktát, foszfát, tozilát, citrát, maleát, fumarát, szukcinát, tartarát, naftilát, mezilát, glükoheptonát, laktiobionát és laurilszulfonát só. Ezek közé tartozhatnak az alkálifém- és alkáliföldfém-kationok, például a nátrium¹, kálium¹, kalciumés magnézium¹, valamint a nem toxikus ammónium¹, kvaterner ammónium- és aminkationok, például tetrametil-ammónium, metil-amin, trimetil-amin és etilamin [lásd például S. M. Berge és munkatársai Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66, 1 19 (1977), amelynek tartalmát leírásunk referenciaként tartalmazza]. A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható amidok képviselõi közé tartoznak az ammóniából, 4

5 primer 1 6 szénatomos alkil-aminokból és szekunder di(1 6 szénatomos alkil)-aminokból származóak. A szekunder aminok közé tartoznak a legalább egy nitrogénatomot, és adott esetben 1 vagy 2 további heteroatomot tartalmazó vagy 6 tagú heterociklusos vagy heteroaromás gyûrûs molekularészek. Elõnyös amidok azok, amelyek ammóniából, primer 1 3 szénatomos alkil-aminokból és di(1 2 szénatomos alkil)-aminokból származnak. A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható észterek képviselõi közé tartoznak az 1 7 szénatomos alkil¹, 7 szénatomos cikloalkil¹, fenil- és fenil-(1 6 szénatomos alkil)-észterek. Elõnyös észterek közé tartozik a metil- és etil-észter. A beteg vagy alany kifejezés egy, a releváns betegséggel vagy állapottal kapcsolatban megfigyelésre, vizsgálatra, kezelésre vagy megelõzésre szoruló emlõsre vonatkozik, például emberre vagy állatra (kutya, macska, ló, patkány, nyúl, egér, embertõl eltérõ fõemlõsök). A készítmény kifejezés egy olyan terméket jelent, amely a specifikus komponenseket specifikus mennyiségekben tartalmazza, valamint bármely terméket, amely a specifikus komponensek specifikus mennyiségekben való kombinációiból származik. A terápiásan hatásos mennyiség vagy hatékony mennyiség a hatóanyag vagy gyógyszerhatóanyag azon mennyiségét jelenti, amely egy szövetrendszerben, állatban vagy emberben a kutató, állatorvos, orvos vagy egyéb klinikus által elvárt biológiai vagy gyógyászati választ váltja ki, amely magában foglalja a kezelendõ állapot vagy rendellenesség tüneteinek enyhítését. A hidrokarbilcsoportok közé tartoznak a szén- és hidrogénatomot tartalmazó egyértékû csoportok, például alkil¹, alkenil¹, alkinil¹, cikloalkil- és cikloalkenilcsoport (akár aromás, akár telítetlen), valamint a megfelelõ kétértékû (vagy többértékû) csoportok, mint például az alkilén¹, alkenilén¹, feniléncsoport és így tovább. A heterokarbilcsoportok közé tartoznak az egyértékû és kétértékû (vagy többértékû) csoportok, amelyek szénatomot, adott esetben hidrogénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmaznak. Az egyértékû heterokarbilcsoportokra példaként említhetõ az acil¹, acil-oxi¹, alkoxi-acil¹, heterociklil¹, heteroaril¹, aroil¹, benzoil¹, dialkilamino¹, hidroxi-alkil-csoport és így tovább. Csak a stabil vegyületek tartoznak a találmány tárgykörébe. Például ha egy NR 11 R 12 csoportról van szó, és R lehet alkenilcsoport, a kettõs kötést legalább egy szénatom választja el a nitrogénatomtól, hogy az enaminképzõdést elkerüljük. Hasonlóképpen, ha a (CH 2 ) p N (CH 2 ) q -csoport telítetlen lehet, a megfelelõ hidrogénatom(ok) beleértendõ(k) vagy elhagyható(k), mint például a (CH 2 ) N=(CH) (CH 2 )¹ vagy (CH 2 ) NH (CH)=(CH)¹ esetében. A találmány szerinti vegyületeket a következõ részben ismertetjük. B) Vegyületek A jelen találmány készítményekre is vonatkozik, amelyek az összefoglaló részben fent ismertetett (I) képletû vegyületeket tartalmazzák. A fenti vegyületekre példaként említhetõk azok, amelyekben (a) R 1 és R 2 egyikének jelentése metil- vagy etilcsoport; (b) amelyekben R 1 és R 2 jelentése egyenként metilcsoport; (c) R 1 és R 2 jelentése együtt ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport; (d) R 3 jelentése H; (e) R 4 jelentése H vagy 2 7 szénatomos alkilcsoport; (e) R 4 jelentése H vagy 2 szénatomos alkilcsoport; (f) R 4 jelentése etilcsoport; (g) R 4 jelentése H; (h) n jelentése 1; (i) n jelentése 2; (j) Y jelentése NHCH 2 ; (k) Y jelentése NH; (l) X jelentése S; (m) X jelentése O; (n) R és R 7 közül legalább az egyik jelentése H; (o) R 6 jelentése 1 4 szénatomos alkil¹, halogénmetoxi- vagy halogén-tiometoxi-csoport; (p) R 6 jelentése terc-butil¹, izopropil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, trifluor-tiometoxi¹, difluor-metoxi- vagy dimetil-aminocsoport; (q) R 3 jelentése H, R 4 jelentése 2 7 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése NH; (r) R 4 jelentése 2 szénatomos alkilcsoport; (s) R 6 jelentése ciklopropil-metil¹, izopropil¹, izobutil¹, metil-etil-amino- vagy dietil-amino-csoport; (t) az (S)-enantiomer az indán- vagy tetralingyûrû C¹2 helyzetében; (u) az (R)-enantiomer az indán- vagy tetralingyûrû C¹2 helyzetében; (v) R jelentése 1 7 szénatomos alkil¹, [di(1 2 szénatomos alkil)- amino]-(1 6 szénatomos alkilén)¹, (1 3 szénatomos alkoxi-acil)-(1 6 szénatomos alkilén)¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 3 7 szénatomos alkenil- vagy 3 8 szénatomos alkinilcsoport; (w) R 6 jelentése trifluor-metil-tio- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy (x) a fentiek kombinációi. További elõnyös vegyületek közé tartoznak a következõk: 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-1,4-difluor-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 2¹{4¹klór-6-[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-1- fluor-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 2¹{3¹etil-6-[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav

6 3¹(1¹karboxi-1-metil-etil-szulfanil)-7-[1¹etil-3-(4¹trifluor- metoxi-fenil)-ureido]-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2- karbonsav-etil-észter 2¹{6¹[etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)-amino]-3- fluor-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metoxi-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-klór-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-bromo-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metil-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-trifluormetoxi-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹hidroxi-fenil)-ureido]-,6,7,8- tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[4¹amino-fenil)-1-etil-ureido]-,6,7,8- tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav. A legelõnyösebb vegyületeket a következõk közül választjuk: 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-,6,7,8- tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[3¹(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-,6,7,8- tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán--ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)-ureido]- indán--il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; és 2¹metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]- indán--il-szulfanil}-propionsav. Rokon vegyületek A találmány biztosítja az ismertetett vegyületeket és az azokkal rokon gyógyszerészetileg elfogadható formákat, például azok sóit, észtereit, amidjait, savait, hidrátjait vagy szolvatált formáit; a maszkírozott vagy védett formákat; és a racém elegyeket vagy az enantiomer szempontból vagy optikailag tiszta formákat. A rokon vegyületek közé tartoznak azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek úgy vannak módosítva, hogy detektálhatók legyenek, például izotóposan 18 F-atommal vannak jelezve szondaként való alkalmazásra pozitronemissziós tomográfiában (PET) vagy egyfotonos emissziós komputertomográfiában (SPECT) A találmány tárgykörébe tartoznak azok az ismertetett vegyületek is, amelyek egy vagy több olyan funkciós csoportot (például hidroxil¹, amino- vagy karboxilcsoportot) tartalmaznak, amely védõcsoporttal van maszkírozva [lásd például Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. kiadás (1999), John Wiley & Sons, NY]. A fenti maszkírozott vagy védett vegyületek némelyike gyógyszerészetileg elfogadható; mások köztitermékként alkalmazhatók. Az ismertetett szintetikus köztitermékek és eljárások és ezek kis módosításai szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Hidroxil-védõcsoport A hidroxilcsoport védésére alkalmazhatók többek között a metil-éterek, szubsztituált metil-éterek, szubsztituált etil-éterek, szubsztituált benzil-éterek és a szilil-éterek. Szubsztituált metil-éterek A szubsztituált metil-éterek példái közé tartozik a metoxi-metil¹, metil-tiometil¹, terc-butil-tiometil¹, benziloxi-metil¹, p¹metoxi-benzil-oxi-metil¹, (4¹metoxi-fenoxi)- metil¹, terc-butoxi-metil-éter. Szubsztituált etil-éterek A szubsztituált etil-éterek példái közé tartozik az 1¹etoxi-etil¹, 1¹metil-1-metoxi-etil¹, 1¹metil-1-benzil-oxietil¹, 2,2,2-triklór-etil¹, terc-butil¹, allil¹, p¹klór-fenil¹, p¹metoxi-fenil- és benzil-éter. Szubsztituált benzil-éterek A szubsztituált benzil-éterek példái közé tartozik a p¹metoxi-benzil¹, 3,4-dimetoxi-benzil¹, p¹halogén-benzil¹, 2,6-diklór-benzil¹, p¹ciano-benzil¹, p¹fenil-benzil¹, difenil-metil-éter. Észterek Az étereken kívül a hidroxilcsoport észterként is védhetõ. Az észterek példái közé tartozik a formiát, benzoil-formiát, acetát, triklór-acetát, trifluor-acetát, metoxi-acetát, fenoxi-acetát, p¹klór-fenoxi-acetát, benzoát. Szulfonátok A szulfonátok példái közé tartozik a szulfát, metánszulfonát (mezilát), benzil-szulfonát és tozilát. Amino-védõcsoportok Az aminocsoport védésére szolgálnak a karbamátok, amidok és a speciális NH védõcsoportok. A karbamátokra példaként említhetõk a metil- és etil-karbamátok, szubsztituált etil-karbamátok, elõsegített hasadású karbamátok, fotolitikus hasadású karbamátok, karbamid típusú származékok és különféle karbamátok. Karbamátok A metil- és etil-karbamátokra példaként említhetõ a metil- és etil¹, 9¹fluorenil-metil- és 4¹metoxi-fenacil-karbamátok. 6

7 Szubsztituált etil-karbamátok A szubsztituált etil-karbamátokra példaként említhetõk a 2,2,2-triklór-etil¹, 2¹fenil-etil¹, terc-butil¹, vinil¹, allil¹, 1¹izopropil-allil¹, benzil¹, p¹metoxi-benzil¹, p¹nitrobenzil¹, p¹bróm-benzil¹, p¹klór-benzil¹, 2,4-diklór-benzilés difenil-metil-karbamát. Fotolitikus hasadásúak A fotolitikus hasadásúakra példaként említhetõ az m¹nitro-fenil¹, 3,-dimetoxi-benzil¹, o¹nitro-benzil¹, 3,4- dimetoxi-6-nitro-benzil- és fenil-(o¹nitro-fenil)-metilkarbamát. Amidok Az amidokra példaként említhetõk az N¹formil¹, N¹acetil¹, N¹triklór-acetil¹, N¹trifluor-acetil¹, N¹fenil-acetil¹, N¹3-fenil-propionil¹, N¹pikolinoil¹, N¹3-piridil-karboxamid¹, N¹benzoil¹, N¹p-fenil-benzoil- és ftaloil-amid. Karbonilcsoport védése Gyûrûs acetálok és ketálok A gyûrûs acetálokra és ketálokra példaként említhetõk az 1,3-dioxánok és az ¹metilén-1,3-dioxán. Karboxilcsoport védése Észterek Szubsztituált metil-észterek A szubsztituált metil-észterekre példaként említhetõk a 9¹fluorenil-metil¹, metoxi-metil¹, metil-tiometil¹, metoxietoxi-metil¹, 2¹(trimetil-szilil)-etoxi-metil¹, benzil-oxi-metil¹, fenacil¹, p¹bróm-fenacil¹, ¹metil-fenacil- és p¹metoxifenacil-észter. Az észterek példái közé tartoznak továbbá az egyenes láncú vagy elágazó alkil-észterek, például terc-butil¹, etil¹, propil¹, izopropil- és butil-észter. Szubsztituált benzil-észterek A szubsztituált benzil-észterekre példaként említhetõk a trifenil-metil¹, difenil-metil¹, 9¹antril-metil¹, 2,4,6- trimetil-benzil¹, p¹bróm-benzil¹, o¹nitro-benzil¹, p¹nitrobenzil¹, p¹metoxi-benzil¹, 2,6-dimetoxi-benzil¹, piperonil¹, 4¹pikolil- és p¹p-benzil-észter. Szilil-észterek A szilil-észterekre példaként említhetõk a trimetilszilil¹, trietil-szilil¹, terc-butil-dimetil-szilil¹, izopropildimetil-szilil¹, fenil-dimetil-szilil- és di(terc-butil)-metilszilil-észter C) Szintetikus módszerek A találmány eljárásokat biztosít az ismertetett vegyületek elõállítására hagyományos szerves szintetikus eljárásokkal, valamint mátrix vagy kombinatorikus szintetikus eljárásokkal. Az 1. reakcióvázlatokon ismertetjük a javasolt szintetikus reakcióutakat. A fenti reakcióvázlatok alkalmazásával és az alattuk található útmutatóval, valamint a példákkal szakember képes kifejleszteni analóg vagy hasonló eljárásokat a találmány tárgykörébe tartozó adott vegyület elõállítására. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek szintézisét úgy is végrehajthatjuk, hogy megvesszük a reakcióvázlatok bármelyikében ismertetett köztiterméket vagy védett köztiterméket. Szakember számára ezenkívül nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek elõállítására szolgáló bármely eljárás során szükséges és/vagy kívánatos lehet a részt vevõ bármely molekulákban lévõ érzékeny vagy reakcióképes csoportok védelme. Ezt szokásos védõcsoportokkal érhetjük el, lásd például a Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1991) c. könyvben leírtakat. Ezek a védõcsoportok egy megfelelõ stádiumban ismert eljárások alkalmazásával eltávolíthatók. Az ismertetett szintetikus reakcióutak példái közé tartoznak az 1 7. szintetikus példák. A fenti példák célvegyületeivel analóg vegyületek elõállíthatók, és sok esetben elõ is lettek állítva hasonló módon. Az ismertetett vegyületek alkalmazhatók az alapkutatásban és gyógyszerhatóanyagként a következõ részben leírtak szerint. Általános útmutató A 14 képletû vegyület, ahol X jelentése S (és R 3 jelentése H), elõnyös szintézise az 1. reakcióvázlatokon látható. Az alkalmazott rövidítések vagy mozaikszavak a következõk: AcOH (jégecet); DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid); DCE (1,2-diklór-etán); DIC (2¹dimetil-amino-izopropilklorid-hidroklorid); DIEA (diizopropil-etil-amin); DMF (dimetil-formamid); EDC (1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3- etil-karbodiimid); EtOAc (etil-acetát); mcpba (3¹klórperoxi-benzoesav); NMI (1¹metil-imidazol); TEA (trietilamin); TFA (trifluor-ecetsav); THF (tetrahidrofurán); TMEDA (N,N,N,N -tetrametil-etilén-diamin). 1. reakcióvázlat 1 2 Az 1. reakcióvázlat értelmében a tetralinokat az 1 képletû vegyület 2 képletû vegyületté való átalakításával állíthatjuk elõ. Például egy metoxi-2-tetralont, például 6¹metoxi-2-tetralont egy reagenssel, például ammónium-acetáttal vagy ammóniával vagy hidroxil-aminnal kezelhetünk. A megfelelõ imint egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel 7

8 redukálhatjuk, és a kapott oximot katalitikusan redukálhatjuk palládium vagy platina alkalmazásával poláris protikus oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etil-acetátban, így racém 2 képletû vegyületet kapunk. A hidrokloridsó elõállítását szakember számára ismert módon végezhetjük. 2. reakcióvázlat 3 4 A 2. reakcióvázlattal összhangban az indánokat a 3 képletû vegyület képletû vegyületté való átalakításával állíthatjuk elõ. Például ha egy metoxi-indanont, például ¹metoxi-1-indanont acilezõszerrel, például butilnitrittel vagy izoamil-nitrittel kezelünk katalitikus mennyiségû sav, például sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében poláris oldószerben, például metanolban vagy éterben, 4 képletû keto-oximot kapunk. A 4 képletû vegyület redukálását megfelelõ redukálószer(ek) alkalmazásával végezhetjük, például lítium-alumíniumhidriddel vagy hidrogénnel és egy katalizátorral, például palládiummal vagy platinával megfelelõ oldószerben, például ecetsav-kénsavban, THF-ben vagy metanolban, megfelelõ hõmérsékleten. A sóképzési eljárás megválasztása szakember számára nem jelenthet problémát. 3. reakcióvázlat 2/ A 3. reakcióvázlat értelmében a 2 vagy képletû vegyületet 12 képletû vegyületté alakíthatjuk át. Például ha egy racém amin-hidrokloridot bázissal, például nátrium-hidriddel vagy lítium-hidriddel kezelünk poláris, aprotikus oldószerben, például DMF-ben vagy THFben, majd anhidriddel, például ftálsavanhidriddel reagáltatjuk emelt hõmérsékleten, 6 képletû gyûrûs imidet kapunk. A 6 képletû vegyület metil-aril-étereinek hasítását 7 képletû vegyületté Lewis-sav, például bór-tribromid, bór-triklorid, alumínium-klorid vagy trimetil-szililjodid alkalmazásával apoláris, aprotikus oldószerekben, például toluolban, diklór-metánban vagy diklóretánban, hûtéssel vagy anélkül végezhetjük. A 7 képletû fenolok acilezésével 8 képletû vegyületet kapunk, az acilezést tiokarbamoil-kloridokkal, például dimetilamino-tiokarbamoil-kloriddal vagy dietil-tiokarbamoilkloriddal és egy nem reakcióképes tercier aminnal, például trietil-aminnal, 1,8-diaza-biciklo[.4.0]undec-7-énnel vagy 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal végezhetjük aprotikus oldószerben, például diklór-metánban, DMFben vagy THF-ben, hûtéssel vagy anélkül. A 8 képletû vegyületeket termikusan 9 képletû vegyületekké ren- 8

9 dezhetjük át 180 C és C közötti hõmérsékleten, vagy tisztán, vagy olvadékban, vagy magas forráspontú oldószerek, például DOWTHERM A (bifenil és bifeniléter keveréke, forgalmazza például a Fluka Chemical Corp., Milwaukee, WI, USA), N,N-dimetil-anilin, difeniléter vagy dekalin alkalmazásával. A 9 képletû vegyületekbõl képletû vegyületeket állíthatunk elõ megfelelõ nukleofillel, például hidrazinnal, dinátrium-szulfiddal vagy metil-aminnal megfelelõ poláris oldószerben, például etanolban vagy THF-ben, magasabb hõmérsékleteken végzett kezeléssel. A képletû vegyületek 11 képletû vegyületekké való átalakítását megfelelõ reagens, például kálium-hidroxid alkoholos oldószerben, például etanolban vagy metanolban, vagy lítium-alumínium-hidrid THF-ben vagy éterben való alkalmazásával, majd alkilezéssel, megfelelõen szubsztituált alkilhalogenid, például (terc-butil)-2-bróm-izobutilát, etilbróm-acetát vagy etil-2-bróm-butirát és egy redukálószer, például lítium-bór-hidrid vagy nátrium-bór-hidrid alkalmazásával végezhetjük. A 11 képletû vegyületeket szubsztitúcióval 12 képletû vegyületekké alakíthatjuk, karbonsav vagy savklorid és egy megfelelõ redukálószer, például borán-thf vagy borán-dimetil-szulfid alkalmazásával, aprotikus oldószerekben, például THFben, diklór-metánban vagy hexánban. Alternatív módon a szubsztitúciót egy aldehid és egy redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-triacetoxibór-hidrid alkalmazásával is végrehajthatjuk megfelelõ aprotikus oldószerekben, például THF-ben, diklór-metánban vagy diklór-etánban. 4. reakcióvázlat A 4. reakcióvázlattal összhangban a 13 képletû vegyületeket 12 képletû vegyületekbõl állíthatjuk elõ egy szekunder amin aril-ecetsavval történõ acilezésével, tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával, tisztán vagy toluolban vagy diklór-metánban, katalitikus mennyiségû DMF alkalmazásával vagy anélkül. Alternatív módon a kapcsolást szokásos peptides reakciókörülmények alkalmazásával is elvégezhetjük, például 14 EDC¹t, DCC¹t vagy DlC¹t alkalmazunk diklór-metánban. Ha Y=NH vagy O, egy aril-izocianátot vagy arilklór-formiátot alkalmazhatunk nem poláris, aprotikus oldószerben, például THF-ben, diklór-metánban vagy hexánokban, és így 13 képletû vegyületeket kapunk. A védõcsoport-eltávolítási módszerek megválasztása szakember által könnyen végrehajtható, és így 14 képletû vegyületeket kapunk.. reakcióvázlat

10 A 16 képletû vegyületek hasonló módon állíthatók elõ 11 képletû vegyületekbõl a primer amin acilezésével az. reakcióvázlaton bemutatottak szerint, ily módon képletû vegyületeket kapunk. A védõcsoport-eltávolítási módszerek megválasztása szakember számára nem jelenthet problémát, ily módon 16 képletû vegyületeket kapunk. 6. reakcióvázlat A 18 képletû vegyületet képletû vegyületbõl állíthatjuk elõ a 6. reakcióvázlaton bemutatott módon. Például a képletû vegyületet etil-formiáttal vagy ammónium-formiáttal kezelhetjük vagy tisztán, vagy megfelelõ oldószer, például diklór-metán vagy diklór-etán jelenlétében, melegítéssel vagy anélkül, ily módon 17 képletû vegyületet kapunk. A 17 képletû vegyületeket 18 képletû vegyületekké alakíthatjuk át megfelelõ reagens, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával megfelelõ oldószerben, például THF-ben vagy éterben, majd alkilezést végzünk megfelelõen szubsztituált alkil-halogenid, például (terc-butil)-2-bróm-izobutirát, etil-bróm-acetát vagy etil-2-bróm-butirát és egy redukálószer, például lítiumbór-hidrid vagy nátrium-bór-hidrid alkalmazásával. 7. reakcióvázlat 2/ A 21 képletû vegyületek egy elõnyös elõállítását, ha X jelentése O (és R 3 jelentése H), a 7. reakcióvázlaton szemléltetjük. Például ha a 2 vagy képletû vegyületeket karbonsavval vagy savkloriddal acilezzük a fentiekben leírtak szerint, 19 képletû vegyületeket kapunk. A 19 képletû vegyületek metil-aril-étereinek hasítását képletû vegyületté Lewis-sav, például bór-tribromid, bór-triklorid, alumínium-klorid vagy trimetil-szilil-jodid alkalmazásával, apoláris, aprotikus oldószerekben, 4 például toluolban, diklór-metánban vagy diklór-etánban, hûtéssel vagy anélkül hajthatjuk végre. A képletû vegyületeket 21 képletû vegyületekké alakíthatjuk át egy megfelelõ bázissal, például kálium-karbonáttal, cézium-karbonáttal vagy kálium-hidroxiddal és egy megfelelõen szubsztituált alkil-halogeniddel, például (terc-butil)-2-bróm-izobutiráttal, etil-bróm-acetáttal vagy etil-2-bróm-butiráttal történõ kezeléssel megfelelõ oldószerben, például DMF-ben vagy metanolban. 8. reakcióvázlat A 22 képletû vegyületekbõl 24 képletû vegyületeket állíthatunk elõ a 8. reakcióvázlaton bemutatott módon. Például a 22 képletû vegyületet megfelelõ bázissal, például butil-lítiummal vagy (szek-butil)-lítiummal kezelhetjük megfelelõ oldószerben, például éterben vagy THFben, TMEDA és hûtés alkalmazásával vagy anélkül, és

11 egy megfelelõ elektrofil, például alkil-halogenidek, ¹aldehidek vagy ¹diszulfidok alkalmazásával, ily módon 23 képletû vegyületet kapunk. A 23 képletû vegyületeket 24 képletû vegyületekké alakíthatjuk a 3. reakcióvázlatban a 8 képletû vegyületek 9 képletû vegyületekké történõ átalakítására ismertetett eljárással analóg módon. 9. reakcióvázlat A 32 képletû vegyületek alternatív szintézisét a 9. reakcióvázlaton szemléltetjük. Például ha a 26 képletû 4¹metil-tiofenil-ecetsavat oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal kezeljük metanol jelenlétében, 27 képletû vegyületet kapunk. A 27 képletû vegyületet egy Lewis-savval, például alumínium-kloriddal kezeljük klórozott oldószerben, például kloroformban vagy diklór-etánban, alkán, például etilén jelenlétében, így 28 képletû tetralonokat kapunk. A 29 képletû tetralinokat az 1. reakcióvázlatban ismertetett eljárás alkalmazásával állíthatjuk elõ. A 29 képletû vegyületeket karbonsav alkalmazásával a fentiekben vázolt kapcsolási körülmények között vagy savklorid alkalmazásával egy tercier aminnal, például diizopropil-etil-aminnal vagy trietil-aminnal megfelelõ oldószerben, például diklór-metánban vagy diklór-etánban szubsztituálhatjuk, így képletû vegyületeket kapunk. A képletû vegyületet 31 képletû vegyületté alakíthatjuk át úgy, hogy a képletû vegyületet egy oxidálószerrel, például mcpba-val vagy hidrogén-peroxiddal kezeljük megfelelõ oldószerben, például metilén-kloridban, majd trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük oldószerben, például kloroformban vagy anélkül, majd egy tercier aminnal, például trietil-aminnal vagy diizopropil-etil-aminnal kezeljük megfelelõ oldószerben, például metanolban, így 31 képletû vegyületeket kapunk. Alternatív módon a képletû vegyületekben a tioéter-védõcsoport eltávolítását egy bázis, például (terc-butil)-nátrium-szulfid, nátrium, nátrium-metil-tiol alkalmazásával érhetjük el megfelelõ oldószerben, például DMF-ben, N¹metil-2- pirrolidionban vagy ammóniában, ily módon 31 képletû vegyületet kapunk. A 3. reakcióvázlattal kapcsolatban a képletû vegyület 11 képletû vegyületté történõ átalakítására leírtakkal analóg módon a 31 képletû vegyületeket 32 képletû vegyületekké alakíthatjuk át.. reakcióvázlat a 32a A. reakcióvázlat szerint a 22 képletû vegyületeket könnyen átalakíthatjuk 32a képletû vegyületekké, ahol R 3 =OCH 3. Például a 22 képletû vegyületeket megfelelõ bázissal, például butil-lítiummal vagy (szekbutil)-lítiummal kezelhetjük megfelelõ oldószerben, például éterben vagy THF-ben, TMEDA és hûtés mellett vagy anélkül, és a megfelelõ diszulfiddal, például dimetil-diszulfiddal vagy dibenzil-diszulfiddal 33 képletû ve- 11

12 gyületeket kapunk. A dimetil-amino-tiokarbamát eltávolítása a 33 képletû vegyületekbõl kálium- vagy nátriumhidroxiddal történhet megfelelõ oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban melegítéssel vagy anélkül, így 34 képletû vegyületeket kapunk. A 34 képletû vegyületeket metilezéssel 19a képletû vegyületekké alakíthatjuk, metil-jodid, dimetil-szulfát vagy diazometán alkalmazásával megfelelõ oldószerben, például DMF-ben, metanolban vagy diklór-metánban, bázis, például cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy anélkül. A 9. reakcióvázlaton a képletû vegyületek 32 képletû vegyületekké történõ átalakítására leírtakkal analóg módon a 32a képletû vegyületeket könnyen elõállíthatjuk a 19a képletû vegyületekbõl. 1. reakcióút 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.0 vegyület (1. példa) A) 6¹Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il-aminhidroklorid 1. reakcióvázlat.,0 g (6,7 mmol) 6¹metoxi-2-tetralon 0 ml MeOH-val készült oldatához 6 g (0,84 mol) ammónium-acetátot adunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 17,8 g (0,28 mol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és 1¹2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehûtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot EtOAc-cal hígítjuk, és a reakciót 1 N NaOH hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist H 2 O-val, sóoldattal mossuk, Na 2 SO 4 felett szárítjuk, szûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO 2 ) tisztítjuk, az eluálást CH 2 Cl 2 /MeOH:NH 4 OH (%) eleggyel végezzük.,0 g (0%) 6¹metoxi- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il-amint kapunk sötét olaj formájában. A cím szerinti vegyület 0 ml éterrel készült, 0 C¹ra hûtött oldatába HCl¹t (g) buborékoltatunk, amíg az oldat telítetté válik. A szuszpenziót további percen keresztül szobahõmérsékleten keverjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük, szûrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 4,9 g 6¹metoxi- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il-amin-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyagként. LC/MS: C 11 H NO: m/z 178 (M+1) B) 2¹(6¹Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)- izoindol-1,3-dion 3. reakcióvázlat. 6 g (0,182 mmol) % NaH 0 ml DMF-fel készült, kevert szuszpenziójához g (0,1 mol) 6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-ilamint adunk részletekben, 0 C¹on. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre melegítjük, és további 1 órán keresztül keverjük. Ezután egy részletben szobahõmérsékleten hozzáadunk,7 g (0,139 mol) ftálsavanhidridet, majd a reakcióelegyet további 1 órán keresztül, és ezután 18 órán keresztül 1 C¹on keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk hûlni, H 2 O-val hígítjuk, és EtOAc-cal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, sóoldattal mossuk, Na 2 SO 4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers, szilárd anyagot MeOH-val eldörzsöljük, szûrjük, és vákuumban szárítjuk. 29,1 g (67%) 2¹(6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoindol-1,3-diont kapunk törtfehér, szilárd anyagként. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): 7,83 7,86 (m, 2H), 7,70 7,73 (m, 2H), 6,96 6,99 (d, 1H), 6,67 6,72 (m, 2H), 4,0 4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,2 3,61 (m, 1H), 2,9 2,98 (m, 2H), 2,81 2,88 (m, 1H), 2,6 2,76 (m, 1H), 1,97 2,01 (m, 1H). LC/MS: C 19 H 17 NO 3 : m/z 8 (M+1) C) 2¹(6¹Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)- izoindol-1,3-dion 3. reakcióvázlat. 29 g (94,3 mmol) 2¹(6¹metoxi- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoindol-1,3-dion 00 ml vízmentes CH 2 Cl 2 -vel készült, C¹ra hûtött oldatához 471 ml 1,0 mol/l koncentrációjú bór-tribromid- CH 2 Cl 2 oldatot adunk cseppenként, hogy a reakció-hõmérsékletet 0 C¹on tartsuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0 C¹ra hûtjük, 0 ml telített NaHCO 3 -oldattal a reakciót kioltjuk, és 0, órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A csapadékot szûrjük, vízzel alaposan mossuk, éterben szuszpendáljuk, szûrjük, és vákuumban szárítjuk. 2,4 g (92%) 2¹(6¹hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoindol-1,3- diont kapunk törtfehér, szilárd anyagként. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): 9,11 (bs, 1H), 7,82 7,89 (m, 4H), 6,84 6,87 (d, 1H), 6,2 6,6 (m, 2H), 4,29 4,37 (m, 1H), 3,4 (bs, 1H), 3,2 3,34 (m, 1H), 2,73 2,84 (m, 3H), 2,37 2,47 (m, 1H), 1,94 1,98 (m, 1H). LC/MS: C 18 H NO 3 : m/z 294 (M+1) D) Dimetil-tiokarbaminsav-O-[6¹(1,3-dioxo-1,3- dihidroizoindol-2¹il)-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]- észter 3. reakcióvázlat. 2,4 g (86, mmol) 2¹(6¹hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoindol-1,3-dion 0 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához 48, g (4,32 mol) 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt, majd 3,4 g (4,32 mol) dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot adunk, és az oldatot szobahõmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és 18 órán keresztül keverjük. A csapadékot szûrjük, H 2 O-val mossuk, és vákuumban szárítjuk. A nyers, szilárd anyagot gyorskromatográfiával (SiO 2 ) tisztítjuk, az eluálást hexán/etoac gradienssel végezzük. g 12

13 (91%) dimetil-tiokarbaminsav-o-[6¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]-észtert kapunk fehér, szilárd anyagként. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): 7,83 7,86 (m, 2H), 7,70 7,73 (m, 2H), 7,07 7, (d, 1H), 6,83 6,86 (m, 2H), 4,4 4,6 (m, 1H), 3, 3,69 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,88 3,09 (m, 3H), 2,64 2,78 (m, 1H), 1,97 2,01 (m, 1H). LC/MS: C 21 H N 2 O 3 S: m/z 381 (M+1) E) Dimetil-tiokarbaminsav-S-[6¹(1,3-dioxo-1,3- dihidroizoindol-2¹il)-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]- észter 3. reakcióvázlat. Visszafolyató hûtõvel és keverõrúddal felszerelt, homokfürdõn 3 C¹ra elõmelegített 0 ml¹es gömblombikba,32 g (13,9 mmol) dimetil- tiokarbaminsav-o-[6¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]-észtert adunk egy részletben. Az olvadékot 7¹8 percen keresztül keverjük 3 C¹on, majd gyorsan szobahõmérsékletre hûtjük N 2 -árammal. A nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO 2 ) tisztítjuk, az eluálást hexánok/etoac gradienssel végezzük. 3,1 g (8%) dimetil-tiokarbaminsav-s-[6¹(1,3- dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-,6,7,8-tetrahidronaftalin- 2¹il]-észtert kapunk fehér, szilárd anyagként. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): 7,82 7,86 (m, 2H), 7,72 7,7 (m, 2H), 7,23 7,26 (m, 2H), 7,07 7, (d, 1H), 4,2 4,63 (m, 1H), 3,61 3,70 (m, 1H), 2,89 3,09 (m, 9H), 2,61 2,7 (m, 1H), 1,97 2,04 (m, 1H). LC/MS: C 21 H N 2 O 3 S: m/z 381 (M+1) F) Dimetil-tiokarbaminsav-S-(6¹amino-,6,7,8- tetrahidronaftalin-2¹il)-észter 3. reakcióvázlat. Visszafolyató hûtõvel és mechanikus keverõvel felszerelt, háromnyakú lombikba 1 ml EtOH¹t és 8,7 g (23, mmol) dimetil-tiokarbaminsav-s- [6¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]-észtert helyezünk. Egyetlen adagban szobahõmérsékleten hozzáadunk 6,6 ml (2,11 mol) hidrazint, és a reakcióelegyet mechanikus keverés közben percen keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, és a kocsonyás, fehér, szilárd anyagot szûrjük, és éterrel alaposan mossuk. Az éteres mosófolyadékokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a nyers maradékot éterrel eldörzsöljük, szûrjük, és az étert vákuumban elpárologtatjuk. 6,1 g (0%) dimetil-tiokarbaminsav-s¹[6¹amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il)-észtert kapunk sárga olajként. LC/MS: C 13 H 18 N 2 OS: m/z 21 (M+1) G) 2¹(6¹Amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilszulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 6,1 g (24,4 mmol) dimetil-tiokarbaminsav-s¹[6¹amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il)-észter 2 ml metanollal készült oldatához szobahõmérsékleten hozzáadjuk 4,1 g (73,2 mmol) KOH 2 ml MeOHval készült oldatát. Az oldatot keverés közben órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, és szobahõmérsékletre hûtjük. Az oldathoz 16,3 g (73,2 mmol) (terc-butil)-2-bróm-izobutirátot adunk, és 16 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 9,2 g (2,44 mol) NaBH 4 ¹et, és a reakcióelegyet további 48 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A reakciót H 2 O-val kioltjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a nyers maradékot H 2 OésCH 2 Cl 2 között megosztjuk. A vizes fázist CH 2 Cl 2 -vel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot Na 2 SO 4 felett szárítjuk, szûrjük, és vákuumban bepároljuk. 4,7 g (%) 2¹(6¹amino-,6,7,8-tetrahid- ronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)- észtert kapunk barna olajként. LC/MS: C 181 H 27 NO 2 S: m/z 266 (M+1) H) 2¹(6¹Acetil-amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilszulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 4,7 g (14,6 mmol) 2¹(6¹amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 2 ml CH 2 Cl 2 -vel készült oldatához 3,3 ml (18,9 mmol) DIEA¹t adunk, és a reakcióelegyet 0 C¹ra hûtjük. Cseppenként hozzáadunk 1,2 ml (17, mmol) acetil-kloridot olyan sebességgel, hogy a hõmérséklet 0 C között maradjon. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet CH 2 Cl 2 -vel hígítjuk, H 2 O-val mossuk, Na 2 SO 4 felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers olajat gyorskromatográfiával (SiO 2 ) tisztítjuk, az eluálást hexánok/etoac gradienssel végezzük. 1,7 g (32%) 2¹(6¹acetil-amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert kapunk sárgásbarna, szilárd anyagként. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): 7,23 7,26 (m, 2H), 6,99 7,01 (d, 1H),,46,48 (m, 1H), 4,2 4,29 (m, 1H), 3,08 3, (dd, 1H), 2,82 2,88 (m, 2H), 2,8 2,66 (m, 1H), 2,01 2,04 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,70 1,82 (m, 1H), 1,43 (s, H). LC/MS: C H 29 NO 3 S: m/z 8 (M+1) I) 2¹(6¹Etil-amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilszulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 1,7 g (4,64 mmol) 2¹(6¹acetil-amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 42 ml THF-fel készült oldatához 42 ml, 1,0 mol/l koncentrációjú borán-thf oldatot adunk cseppenként, szobahõmérsékleten. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, a reakciót MeOH hozzáadásával óvatosan kioltjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék olajat ezután MeOH-val (3 ) azeotrópos kezelésnek alávetve 1,9 g (0%) elegyet kapunk olajként, amely 2¹(6¹etil-amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert és annak boránkomplexét tartalmazza. LC/MS: C H 31 NO 2 S-BH 3 : m/z 8 ((M+BH 3 )+1) J) 2¹{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 4. reakcióvázlat. 1,9 g (,2 mmol) 2¹(6¹etil-amino-,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil- 13