(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 184 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 184 B (1) Int. Cl.: C07D 233/4 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FI 04/ () Elsõbbségi adatok: FI (72) Feltalálók: JUUJÄRVI, Päivi, FIN-6 Littoinen (FI); PARHI, Seppo, FIN-902 Oulu (FI); KARJALAINEN, Jaana, FIN-90 Oulu (FI) (73) Jogosult: Oy Juvantia Pharma Ltd., Turku (FI) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Eljárás szubsztituált imidazolszármazékok elõállítására és az eljárásban használt intermedierek (7) Kivonat A találmány tárgya új eljárás általános képletû szubsztituált imidazolszármazékok és savaddíciós sóik, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomot tartalmazó egyértékû telített szénhidrogénlánc. A találmány kiterjed az eljárás során használatos intermedierekre és azok elõállítására is. HU T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány területe A jelen találmány tárgya új eljárás általános képletû szubsztituált imidazolszármazékok és savaddíciós sóik, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomot tartalmazó egyértékû telített szénhidrogénlánc. A találmány kiterjed az eljárás során használatos intermedierekre és azok elõállítására is. A találmány háttere A fent említett képletû vegyületek 2 -adrenoceptorok igen szelektív és hosszan ható antagonistái, és jó perorális biohozzáférhetõségük van. A vegyületek különösen értékesek kognitív rendellenességek kezelésénél. Az képletû vegyületeket leírták az EP B1 számú közzétételi iratban. Ilyen vegyületekre konkrét példa a 4¹(2¹etil--fluor-indan-2¹il)- 1H-imidazol és a 4¹(¹fluor-indan-2¹il)-1H-imidazol. A fent említett EP B1 számú publikáció is leír az képletû vegyületek elõállítására számos módszert. Ezek a módszerek az indán-gyûrûrendszer benzolcsoportjában lévõ szubsztituensek módosítására irányuló különbözõ változatok. Nem írtak le olyan teljes szintézist, ami jó termeléssel vezetne a kívánt vegyületekhez. Az EP B1 számú közzétételi irat leír egy eljárást képletû vegyületek elõállítására, ahol az eljárás utolsó lépésében az imidazolgyûrû képzéséhez formamidot alkalmaznak. A formamid alkalmazása azonban súlyos reakciókörülményeket igényel, melyeket nagyüzemi ipari termeléssel kapcsolatban célszerû elkerülni. Bár önmagukban a jelen találmány szerinti eljárás egyes lépései ismertek (lásd például az EP B1 számú szabadalmi leírást), most meglepõen azt találtuk, hogy az képletû vegyületek nagyüzemi méretekben is jó termeléssel állíthatók elõ az alábbiakban leírt szintézisúton. A találmány összegzése A jelen találmány tárgya eljárás általános képletû szubsztituált imidazolszármazékok és savaddíciós sói elõállítására, ahol a képletben Y jelentése CH 2 vagy CO, R 1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport, R 2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom és R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített egyértékû szénhidrogénlánc, oly módon, hogy a) egy (II) általános képletû vegyületet ahol Y, R 1,R 2 és R 3 jelentése a fenti, halogénezve képletû vegyületet kapunk, (II) ahol Y, R 1 R 2 és R 3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, b) az így kapott képletû vegyületet R 4 NH 2 képletû aminnal reagáltatjuk, ahol R 4 könnyen eltávolítható kilépõcsoport, valamint alkálifém-tiocianáttal reagáltatjuk, és így képletû vegyületet kapunk, ahol X, R 1,R 2,R 3 és R 4 jelentése a fenti, c) a képletû vegyületbõl a merkaptocsoportot eltávolítjuk (V) képletû vegyület elõállítására, (V) ahol Y, R 1,R 2,R 3 és R 4 jelentése a fenti, d) az (V) képletû vegyületbõl az R 4 csoportot eltávolítjuk, és így képletû vegyületet kapunk, és kívánt esetben e) a kapott általános képletû vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. 2

3 1 HU T2 2 A találmány tárgya továbbá eljárás képletû vegyület elõállítására, vagy 1 6 szénatomos egyértékû egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoport, oly módon, hogy egy képletû vegyületet, ahol Y, R 1 R 2 és R 3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, R 4 NH 2 képletû aminnal, ahol R 4 jelentése könnyen eltávolítható kilépõcsoport, és alkálifém-tiocianáttal reagálnak. A találmány kiterjed képletû intermedier vegyületekre is, ahol Y, R 1,R 2,R 3 és R 4 jelentése a fenti. A találmány részletes leírása Ebben az értelemben a savaddíciós só kifejezés egy gyógyászatilag elfogadható sav, elõnyösen sósav vagy hidrogén-bromid addíciós sójára vonatkozik. Ebben az értelemben a halogén kifejezés fluor¹, klór¹, bróm- és jódatomot jelent. Ami az R 1 és/vagy R 2 ¹t illeti, elõnyösen fluor- és/vagy klóratom, még elõnyösebben fluoratom lehet. X jelentése elõnyösen klórvagy brómatom, leginkább brómatom. Ebben a kontextusban a rövid szénláncú alkil kifejezés olyan egyértékû elágazó vagy egyenes 1 6 szénatomos telített szénhidrogénlánc, amely elõnyösen 1 4 és még elõnyösebben 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. Ebben a vonatkozásban az aralkil kifejezés szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilén-aril-csoportra utal. Az alkiléncsoport vonatkozik kétértékû egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogénláncra, elõnyösen 1 szénatomos, még elõnyösebben 1 6 szénatomos láncra, és az aril kifejezés 6 szénatomos telítetlen aromás karbociklusos csoport, amely egyetlen gyûrût (például fenilgyûrût) vagy többször kondenzált gyûrûket (például naftil- vagy antrilgyûrût) tartalmaz. A könnyen eltávolítható kilépõcsoport kifejezés bármilyen olyan csoportra utal, amelyrõl egy szakember tudja, hogy könnyen eltávolítható. Elõnyösen könnyen eltávolítható kilépõcsoportok az aralkil¹, például a benzilcsoport A találmány szerint a (II) általános képletû vegyület az a) lépésben halogénezve van egy halogénezõszerrel olyan képletû vegyület elõállítására, ahol X halogénatom, például bróm¹, klór- vagy jódatom, egy elõnyös halogénezõszer a bróm. A reakciót elõnyösen oldószerben, például alkoholban, például metanolban, szobahõmérsékleten vagy az alatt hajthatjuk végre. Hõmérsékletként alkalmas a 8 +2 C, elõnyösen a 8 C közötti tartomány. A b) lépésben az a) lépés szerint elõállítható képletû vegyületet egy R 4 NH 2 képletû aminnal reagáltatjuk, ahol R 4 jelentése könnyen eltávolítható kilépõcsoport, valamint egy alkálifém-tiocianáttal reagáltatjuk, és így képletû merkaptovegyületet kapunk. A reakciót elõnyösen oldószerben, például alkoholban, például etanolban vagy butanolban hajtjuk végre, magas hõmérsékleten, elõnyösen refluxhõmérsékleten. A reakcióhoz az amin olyan lehet, amelyben R 4 aralkil¹, elõnyösen benzilcsoportot jelent. Elõnyös alkálifém-tiocianát a kálium-tiocianát. A c) lépésben a merkaptocsoportot eltávolítjuk a c) lépésben kapott képletû vegyületbõl, és így (V) képletû vegyületet kapunk. A reakciót elõnyösen katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében, 90 C¹on, elõnyösen C¹on hajtjuk végre. A d) lépésben az R 4 csoportot a c) lépésben kapott (V) képletû vegyületbõl eltávolíthatjuk oly módon, hogy az (V) képletû vegyületet hangyasav-ammóniumsóval kezeljük katalizátor, például palládium-csontszén jelenlétében. Egy alternatív megoldás szerint használhatunk egy katalizátort, például Raney-nikkelt, vagy R 4 ¹et Pd/C jelenlétében hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. A kapott képletû vegyületet savaddíciós sókká alakíthatjuk önmagában ismert módon, elõnyös savaddíciós sók a hidrogén-klorid és hidrogén-bromid. Az (V) képletû elõnyös vegyületek azok, ahol Y jelentése CH 2,R 2 jelentése fluoratom, R 2 jelentése hidrogénatom és R 3 jelentése etilcsoport. A találmány szerinti eljárással lehetõvé válik jó termeléssel egyszerûen elõállítani általános képletû vegyületeket, például alacsony reakció-hõmérsékletek alkalmazásával, és ezek a vegyületek nagyüzemi termelésre is alkalmasak. Az ismert módszerekkel alacsony termelési adatokat kapunk, és súlyos reakciókörülmények válnak szükségessé, például magas hõmérséklet, ami megnehezíti a nagyüzemi gyártást. Az EP B1 szerinti formamidot alkalmazó eljárással összevetve, például az alacsony hõmérsékleteket alkalmazó találmány szerinti eljárás nem jár elválasztási vagy izolálási problémákkal azon nagy mennyiségû szennyezõdések vonatkozásában, amelyeket az ismert formamideljárás során képzünk. Az alábbi példák a találmány további részleteit illusztrálják az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 2-Bróm-1-(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-etanon 3,8 g 2¹acetil-2-etil--fluor-indánt és 3 ml metanolt hõmérõvel, mechanikus keverõvel és csepegtetõtölcsérrel ellátott gömblombikba helyezünk. A reakcióele- 3

4 1 HU T2 2 gyet hûtõfürdõben lehûtjük, miközben C 8 C¹on keverjük, és kis mennyiségû metanolban oldott 0,7 ml brómoldatot csepegtetünk hozzá. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 órát keverjük. A reakcióelegyet lehûtjük C 8 C¹ra, és további 0,17 ml brómoldatot adunk hozzá kis mennyiségû metanolban csepegtetéssel. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten még 1¹2 órát keverjük. Kromatográfiás tisztítás után metilénklorid eluálószer alkalmazásával 2,1 g 2¹bróm-1- (2¹etil--fluor-indan-2¹il)-etanont kapunk folyadék formájában, 69%¹os termeléssel. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3, ppm): 0,8 (3H, t, J 7,6 Hz, CH2CH3), 1,82 (2H, q, J 7, Hz, CH 2 CH 3 ), 2,83 2,93 (2 H, dd, az indángyûrû H2 1 vagy H2 3), 3,32 3,46 (2 H, dd, az indángyûrû H2 1 vagy H2 3), 4,11 (2H, s, CH 2 Br), 6,79 7, (3H, m, Ar H). HPLC¹MS: (68, M+, Br¹izotópok), (72), 187 (0). UV (Lambda-max): 8 nm (Abs. 1.0 AU), 271 nm (Abs AU), 277 nm (Abs AU). 2. példa 1-Benzil--(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-imidazol-2-tiol 1,62 g 2¹bróm-1-(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-etanont egy mechanikus keverõvel, hõmérõvel és csepegtetõtölcsérrel felszerelt üveg gömblombikban 2 ml etanolban feloldunk, a reakcióelegyet keverés közben refluxhõmérsékletig melegítjük, ml etanolban oldott 0,366 g benzil-amint lassan az oldathoz csepegtetünk. További benzil-amin hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat reflux alatt melegítjük. perc alatt részletekben hozzáadunk 0,3 g kálium-tiocianátot. A reakcióelegyet reflux alatt 2 órát melegítjük. A reakcióelegyet ml etil-acetát hozzáadása elõtt szárazra pároljuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszûrjük és bepároljuk. 1,13 g (31%) 1¹benzil--(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-imidazol-2-tiolt kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás lemezek alkalmazásával tisztítjuk az analitikai mintát. A tisztaságot HPLCvel mérve: 62%. Rendszerint a nyersterméket használjuk fel a következõ lépésben. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3, ppm): 0,7 (t, CH 2 CH 3 ), 1,80 (q, CH 2 CH 3 ), 2,81 3, (m, az indángyûrû H 2 ¹1 és H 2 ¹3),,18 (s, N CH 2 Ar), 6,24 (s, SH), 6,77 7,09 (m, Ar H, im¹h), 7,23 7,36 (m, Ar H CH 2 N). HPLC¹MS: 33 (0, M+), 221 (29), 187 (12) példa 1-Benzil--(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-imidazol Vogel, Practical Organic Chemistry,. kiadás, 1999, Longman, Egyesült Királyság, 41. oldal szerint elõállított 7, ml Raney-nikkelt nitrogénatmoszférában hõmérõvel és keverõrúddal ellátott gömblombikban ml etanollal keverünk össze. 00 mg 1¹benzil--(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-imidazol-2-tiolt ml etanolban oldunk, és az elegyhez adunk. A reakcióelegyet C¹on körülbelül órát keverjük, majd a hõmérsékletet 2 órát emeljük C¹ra, majd lehûtjük szobahõmérsékletre. Az elegyet leszûrjük, és a Celite szûrõt etanollal mossuk. Az etanolos oldatot szárazra párolva 11 mg nyersterméket kapunk. Metilén-klorid és metilén-klorid:metanol :1 arányú elegyét és metilénklorid:metanol 1:1 arányú elegyét eluálószerként használva a kromatográfiás tisztítás után 1¹benzil--(2¹etil- -fluor-indan-2¹il)-imidazolt kapunk. A tisztaság HPLCvel mérve: 83%. 1 H NMR (0 MHz, MeOD, ppm): 0,70 (3H, t, CH 2 CH 3 ), 1,82 (2H, q, CH 2 CH 3 ), 2,90 3,01 (2H, dd, az indángyûrû H 2 ¹1 vagy H 2 ¹3), 3,13 3,2 (2H, dd, az indángyûrû H 2 ¹1 vagy H 2 ¹3),, (2H, s, N CH 2 Ar), 6,72 6,87 (3H, m, Ar H, im¹h), 7,0 7,18 (3H, m, Ar H, Ar H CH 2 N), 7,29 7,32 (3H, m, Ar H CH 2 N), 7,6 (1H, s, im¹h). HPLC¹MS: 321 (0, M+). 4. példa 4-(2¹Etil--fluor-indan-2¹il)-1H-imidazol 3 mg 1¹benzil--(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-imidazolt, mg palládium-csontszenet, 1 mg ammónium-formiátot és 2 ml etanolt nitrogénatmoszférában hõmérõvel és keverõbottal felszerelt gömblombikba helyezünk. A reakcióelegyet refluxhõmérsékleten 6 órát keverjük, majd leszûrjük, és a Celite szûrõt etanollal mossuk. A reakcióelegyet visszahelyezzük a gömblombikba, és további mg palládium-csontszenet és 1 mg ammónium-formiátot adagolunk hozzá nitrogénatmoszférában. Az elegyet refluxhõmérsékletig melegítjük és 2 órát reflux alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehûtjük szobahõmérsékletre, és leszûrjük. A Celite szûrõt etanollal mossuk. Szárazra pároljuk, majd 4¹(2¹etil-- fluor-indan-2¹il)-1h-imidazolt kapunk. Az analitikai mintát vékonyréteg-lemezekkel tisztítjuk. A tisztaság HPLC-vel mérve: %¹os. Rendszerint a nyersterméket használjuk fel a következõ lépésben. 1 H NMR (0 MHz, MeOD, ppm): 0,76 (t, CH 2 CH 3 ), 1,29 (q, CH 2 CH 3 ), 2,98 3,22 (m, az indángyûrû H 2 ¹1 és H 2 ¹3), 6,78 6,94 (m, Ar H, im¹h), 7,09 7,19 (m, Ar H, im¹h). HPLC¹MS: 231 (0, M+).. példa 4-(2¹Etil--fluor-indan-2¹il)-1H-imidazol ml 3. példa szerint kapott nyersterméket egy hõmérõvel és keverõbottal felszerelt gömblombikba helyezünk. 1, ml etanolban oldott Raney-nikkelt (a Raney-nikkelt Vogel, Practical Organic Chemistry,. kiadás, 1999, Longman, Egyesült Királyság, 41. oldal) adunk hozzá nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet refluxhõmérsékleten körülbelül 14 órát keverjük, leszûrjük, bepároljuk, nyers 4¹(2¹etil--fluor-indan- 2¹il)-1H-imidazolt kapunk. HPLC¹MS: 231 (0, M+). 6. példa 4-(2¹Etil--fluor-indan-2¹il)-1H-imidazol-hidroklorid Sósav/metanol reagenst állítunk elõ oly módon, hogy sósavgázt buborékoltatunk metanolon keresztül. 4

5 1 HU T2 2 0 mg 4¹(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-1H-imidazolt feloldunk egy gömblombikban 2 ml metanolban. Keverés közben az oldathoz lassan hozzáadunk 2 ml sósav/metanol reagenst (3 mol). Az adagolás során az elegy belsõ hõmérsékletét hûtéssel 29 C alatt tartjuk. A kapott elegyet 3 C közötti hõmérsékleten viszkózus színtelen olajjá pároljuk be, majd ugyanezen a hõmérsékleten feloldjuk 2 ml acetonban. Az oldatot 1 C¹os hõmérsékletre hûtjük, és ezen a hõmérsékleten az elegy elkezd kristályosodni. A kristályos anyagot leszûrjük, hûtött acetonnal mossuk, vákuumkemencében 3 C¹on egész éjjel szárítjuk. Egy második termelést izolálunk az anyalúgból, majd hûtjük, szûrjük, szárítjuk a fent leírt módon. Összesen 87% 4¹(2¹etil--fluor-indan-2¹il)-1H-imidazol-hidrokloridot kapunk, op.: C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás általános képletû szubsztituált imidazolszármazékok és savaddíciós sói ahol Y jelentése CH 2 vagy CO, R 1 jelentése H, halogénatom vagy hidroxilcsoport, R 2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R 3 jelentése hidrogénatom vagy egyértékû elágazó vagy egyenes láncú telített 1 6 szénatomos szénhidrogénlánc, elõállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletû vegyületet halogénezünk, ahol Y, R 1,R 2 és R 3 jelentése a fenti, képletû vegyület elõállítására, (II) ahol Y, R 1,R 2,R 3 és R 4 jelentése a fenti, c) a képletû vegyületbõl a merkaptocsoportot eltávolítjuk, így (V) képletû vegyületet kapunk, (V) ahol Y, R 1,R 2,R 3 és R 4 jelentése a fenti, d) az (V) képletû vegyületbõl az R 4 csoportot eltávolítjuk, így képletû vegyületet kapunk, és kívánt esetben e) a kapott képletû vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépést úgy hajtjuk végre, hogy egy (II) képletû vegyületet brómmal reagáltatunk metanolban 8 +2 C¹os hõmérsékleten. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépést úgy hajtjuk végre, hogy egy képletû vegyületet benzil-aminnal és kálium-tiocianáttal reagáltatunk. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépést 90 C¹on Raneynikkel jelenlétében hajtjuk végre.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépést palládium-csontszén jelenlétében ammónium-formiát alkalmazásával hajtjuk végre. 6. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépést palládium-csontszén jelenlétében hidrogénezéssel hajtjuk végre. 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Y jelentése CH 2, R 1 jelentése fluoratom, R 2 jelentése hidrogénatom és R 3 jelentése etilcsoport. 8. Eljárás általános képletû vegyület, ahol Y, R 1,R 2 és R 3 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, b) az így kapott képletû vegyületet R 4 NH 2 képletû aminnal reagáltatjuk, ahol R 4 könnyen eltávolítható kilépõcsoport, valamint egy alkálifém-tiocianáttal reagáltatjuk, és így képletû vegyületet kapunk,

6 1 HU T2 2 vagy egyértékû egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos telített szénhidrogénlánc, elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy képletû vegyületet, ahol Y, R 1,R 2 és R 3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, R 4 NH 2 általános képletû aminnal, ahol R 4 jelentése könnyen eltávolítható kilépõcsoport, és alkálifém-tiocianáttal reagáltatunk. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy képletû vegyületet benzil-aminnal és kálium-tiocianáttal reagáltatunk.. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Y jelentése CH 2, R 1 jelentése fluoratom, R 2 jelentése hidrogénatom és R 3 jelentése etilcsoport. 11. általános képletû vegyület, 1 ahol Y jelentése CH 2 vagy CO, R 1 jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, R 2 jelentése hidrogénvagy halogénatom, R 3 jelentése hidrogénatom vagy egyértékû egyenes vagy elágazó láncú telített 1 6 szénatomos szénhidrogénlánc és R 4 jelentése könnyen eltávolítható kilépõcsoport. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol Y jelentése CH 2, R 1 jelentése fluoratom, R 2 jelentése hidrogénatom, R 3 jelentése etilcsoport és R 4 jelentése benzilcsoport. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest