(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 9/42 (06.01) A61K 31/4 (06.01) A61P 29/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 0/0014 () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: DUBOIS, Laurent, F-920 Le Plessis-Robinson (FR); EVANNO, Yannick, 713 Paris (FR); EVEN, Luc, F-7 Paris (FR) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 713 Paris (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) N-(1H-Indolil)-1H-indol-2-karboxamid-származékok, elõállítási eljárásuk és terápiás alkalmazásuk (7) Kivonat HU T2 A találmány (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol a képletben X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy C 1 C 8 - alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, A leírás terjedelme 16 oldal (I) C 1 C 6 -fluor-alkoxi¹, ciano¹, C(O)NR 1 R 2, nitro¹, NR 1 R 2, C 1 C 6 -tioalkil¹, S(O) C 1 C 6 -alkil¹, S(O) 2 C 1 C 6 - alkil¹, SO 2 NR 1 R 2,NR 3 COR 4,NR 3 SO 2 R vagy arilcsoport; X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy C 1 C 6 - alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil-csoport; R jelentése adott esetben szubsztituált 4¹, ¹, 6¹ vagy 7¹indolilcsoport, Y jelentése halogénatom vagy C 1 C 6 -alkil-csoport; n értéke 0, 1, 2, vagy 3; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 - cikloalkil-c 1 C 3 -alkil- vagy arilcsoport; vagy R 1 és R 2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, azepin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, piperazin¹, homopiperazincsoportot képez, mely csoport adott esetben egy Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil-c 1 C 3 - alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált; R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; R jelentése C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. A találmány továbbá a vegyület elõállítási eljárására és terápiás alkalmazására vonatkozik. 1-(1H¹Indolil)-1H¹indol-2-karboxamid-származékok, elõállítási eljárásuk és terápiás alkalmazásuk. A találmány N¹(1H¹indolil)-1H¹indol-2-karboxamidszármazékokra vonatkozik, amelyek in vitro és in vivo antagonista aktivitást mutatnak a TRPV1 (vagy VR1) típusú receptorok felé. Már ismerünk olyan, a WO A számú dokumentumban ismertetett vegyületeket, amelyek hasznosak olyan betegségek kezelésére, amelyekben a VR1 típusú receptorok szerepet játszanak. Még mindig szükség van arra, hogy olyan vegyületeket találjunk és fejlesszünk, amelyek jó in vivo aktivitást mutatnak. A találmány úgy éri el ezt a célt, hogy új vegyületeket bocsát rendelkezésre, amelyek in vitro és in vivo antagonista aktivitást mutatnak a VR1 típusú receptorok felé. A találmány egy elsõ tárgya az alábbi (I) általános képletnek megfelelõ vegyületekre vonatkozik. A találmány egy másik tárgya (I) általános képletû vegyületek elõállítási eljárásaira vonatkozik. A találmány egy másik tárgya (I) általános képletû vegyületek alkalmazására vonatkozik, különösen gyógyszerekben vagy gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti vegyületek megfelelnek az (I) általános képletnek amelyben X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy C 1 C 8 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi¹, ciano¹, C(O)NR 1 R 2, nitro¹, NR 1 R 2, C 1 C 6 -tioalkil¹, S(O) C 1 C 6 -alkil¹, S(O) 2 C 1 C 6 -alkil¹, SO 2 NR 1 R 2,NR 3 COR 4,NR 3 SO 2 R vagy arilcsoport; X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy C 1 C 6 - alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil-csoport; R jelentése 4¹, ¹, 6¹ vagy 7¹indolilcsoport, (I) R= R adott esetben az 1¹, 2¹ és/vagy 3¹helyzetben C 1 C 6 - alkil- és C 1 C 6 -fluor-alkil-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; R adott esetben a 4¹, ¹, 6¹ és/vagy 7¹helyzetben halogénatomok, C 1 C 6 -alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; Y jelentése hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil-csoport; n értéke 0, 1, 2, vagy 3; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 - cikloalkil-c 1 C 3 -alkil- vagy arilcsoport; vagy R 1 és R 2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, azepin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, piperazin¹, homopiperazincsoportot képez, mely csoport adott esetben egy C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil-c 1 C 3 - alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált; R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; R jelentése C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport. A találmány keretében az alábbi definíciókat használjuk: C 1 C 2 (ahol t és z értéke 1 6) jelentése egy szénlánc, amely t z szénatomot tartalmazhat, például C 1 C 3 jelentése olyan szénlánc, amely 1 3 szénatomot tartalmazhat; alkilcsoport: alifás, telített, lineáris vagy elágazó csoport. Példaként megemlíthetjük a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, pentilcsoportot és más hasonlókat; cikloalkilcsoport: gyûrûs széntartalmú csoport. Példaként megemlíthetjük a ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- stb. csoportokat; fluor-alkil-csoport: olyan alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve; alkoxicsoport: egy O¹alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport a fenti definíciónak megfelelõ; fluor-alkoxi-csoport: olyan alkoxicsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve; tioalkilcsoport: egy S¹alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport a fenti definíciónak megfelelõ; 2

3 arilcsoport: gyûrûs aromás csoport, amely 6 szénatomot tartalmaz. Az arilcsoportra példaként megemlíthetjük a fenil- vagy naftilcsoportot; halogénatom: fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom. Az (I) általános képletû vegyületek létezhetnek bázis formájában vagy savakkal képzett addíciós sók formájában. Az ilyen addíciós sók a találmány részét képezik. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyászatilag elfogadható savakkal állítjuk elõ, de más, például az (I) általános képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására hasznos savakkal képzett sók is a találmány részét képezik. Az (I) általános képletû vegyületek lehetnek hidrátok vagy szolvátok formájában, vagyis egy vagy több víz- vagy oldószer-molekulával társított vagy kombinált formában. Az ilyen hidrátok és szolvátok szintén a találmány részét képezik. A találmány tárgyát képezõ (1) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy elsõ alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, különösen fluor¹, bróm- vagy klóratom, vagy C 1 C 6 alkil¹, különösen metil¹, propil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentilcsoport, C 3 C 7 -cikloalkil¹, különösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, különösen CF 3,C 1 C 6 - alkoxi¹, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, C 1 C 6 - fluor-alkoxi¹, különösen OCF 3, nitro¹, NR 1 R 2, C 1 C 6 - tioalkil¹, különösen tiometilcsoport, S(O) C 1 C 6 -alkil¹, S(O) 2 C 1 C 6 -alkil¹, különösen S(O) 2 CH 3, vagy arilcsoport, különösen fenilcsoport; és/vagy X jelentése hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil-csoport, különösen metilcsoport; és/vagy R jelentése 4¹, ¹, 6¹ vagy 7¹indolilcsoport, CF 3, C 1 C 6 -alkoxi¹, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, C 1 C 6 -fluor-alkoxi¹, különösen OCF 3, nitro¹, C 1 C 6 - tioalkil¹, különösen tiometilcsoport, S(O) C 1 C 6 -alkil¹, S(O) 2 C 1 C 6 -alkil¹, különösen S(O) 2 CH 3, vagy arilcsoport, különösen fenilcsoport; és/vagy X jelentése hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil-csoport, különösen metilcsoport; és/vagy R jelentése 4¹, ¹, 6¹ vagy 7¹indolilcsoport, R= R adott esetben az 1¹, 2¹ vagy 3¹helyzetben egy vagy több C 1 C 6 -alkil-csoporttal, különösen metilcsoporttal szubsztituált; és/vagy Y jelentése hidrogénatom; és/vagy n értéke 0, 1, 2 vagy 3. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy harmadik alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy C 1 C 6 - alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi¹, ciano¹, C(O)NR 1 R 2, nitro¹, NR 1 R 2, C 1 C 6 -tioalkil¹, S(O) C 1 C 6 -alkil¹, S(O) 2 C 1 C 6 -alkil¹, SO 2 NR 1 R 2,NR 3 COR 4,NR 3 SO 2 R vagy arilcsoport; X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy C 1 C 6 - alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil-csoport; R jelentése 4¹, ¹, 6¹ vagy 7¹indolilcsoport, R= R= R adott esetben az 1¹, 2¹ és/vagy 3¹helyzetben C 1 C 6 - alkil-csoportok, különösen metil- vagy izopropilcsoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; és/vagy Y jelentése hidrogénatom; és/vagy n értéke 0, 1, 2 vagy 3; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy második alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, különösen fluor¹, bróm- vagy klóratom, vagy C 1 C 6 -alkil-csoport, különösen metil¹, propil¹, izopropil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentilcsoport, C 3 C 7 -cikloalkil¹, különösen ciklopentilvagy ciklohexilcsoport, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, különösen R adott esetben az 1¹, 2¹ és/vagy 3¹helyzetben C 1 C 6 - alkil- és C 1 C 6 -fluor-alkil-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; R adott esetben a 4¹, ¹, 6¹ és/vagy 7¹helyzetben halogénatomok, C 1 C 6 -alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; Y jelentése hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil-csoport; n értéke 0, 1, 2, vagy 3; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 - cikloalkil-c 1 C 3 -alkil- vagy arilcsoport; ahol R 1 és R 2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, azepin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, piperazin¹, homopiperazincsoportot képez, mely csoport adott esetben egy C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil-c 1 C 3 -alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált; R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; R jelentése C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; 3

4 azzal a megkötéssel, hogy ha Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egyszerre hidrogénatom, akkor n értéke 2 vagy 3. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy negyedik alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben R jelentése indol--il-csoport R= R adott esetben az 1¹, 2¹ és/vagy 3¹helyzetben C 1 C 6 - alkil- és C 1 C 6 -fluor-alkil-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; R adott esetben a 4¹, 6¹ és/vagy 7¹helyzetben halogénatomok, C 1 C 6 -alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z,Y,n,R 1,R 2,R 3, R 4 és R jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott definíció szerinti, vagy a fenti elsõ, második vagy harmadik alcsoportnál megadott definíció szerinti. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy ötödik alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: X 2 és/vagy X 3 jelentése hidrogénatomtól eltérõ; X 1,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z,R,Y,n,R 1,R 2,R 3,R 4 és R jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott definíció szerinti, vagy a fenti elsõ, második, harmadik vagy negyedik alcsoportnál megadott definíció szerinti. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy hatodik alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: X jelentése hidrogénatom; X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z,R,Y,n,R 1,R 2,R 3,R 4 és R jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott definíció szerinti, vagy a fenti elsõ, második, harmadik, negyedik vagy ötödik alcsoportnál megadott definíció szerinti. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy hetedik alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: Y jelentése hidrogénatom X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z,R,n,R 1,R 2,R 3, R 4 és R jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott definíció szerinti, vagy a fenti elsõ, második, harmadik, negyedik, ötödik vagy hatodik alcsoportnál megadott definíció szerinti. A találmány szerint az (I) általános képletû vegyületeket elõállíthatjuk az alábbi, 1. reakcióvázlaton szemléltetett eljárás szerint. Az 1. reakcióvázlat szerint a (IV) általános képletû vegyületek elõállíthatók egy (II) általános képletû vegyület amelyben X 1,X 2,X 3,X 4,X jelentése a fentiekben az (I) képletnél megadott és A jelentése C alkoxi- vagy hidroxilcsoport egy (III) általános képletû vegyülettel amelyben Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z és n jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott és R jelentése bróm¹, jódatom vagy tozilátcsoport vagy bármilyen más ekvivalens csoport történõ reagáltatásával. 1. reakcióvázlat (II) (III) (IV) 4

5 (V) (I) Ha n=1, 2 vagy 3, akkor a (III) általános képletû vegyület lehet egy alkil-halogenid, például benzil-bromid [n=1: Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. (3), 7 (1997)] vagy fenetil-jodid [n=2: Abramovitch R., Synth. Commun., (1) 1 (199)], és a reakciót végrehajthatjuk bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében poláros oldószerben, például dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonban. Ha n=0, akkor a (III) általános képletû vegyület egy aril-jodid vagy ¹bromid és a reakciót végrehajthatjuk 80 C és 0 C közötti hõmérsékleten rézalapú katalizátor, például réz-bromid vagy réz-oxid, valamint bázis, például kálium-karbonát jelenlétében [Murakami Y., Chem. Pharm. Bull., 43 (8), 1281 (199)]. Használhatunk enyhébb körülményeket is, amelyeket az alábbi szakirodalmi helyen ismertetnek: S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 124, (02). Egy másik módszer szerint az olyan (IV) általános képletû vegyületeket, amelyekben n=0, elõállíthatjuk (II) általános képletû vegyület boronsav típusú (III) általános képletû vegyülettel [n=0, R =B(OH) 2 ] történõ reagáltatással bázis, például trietil-amin vagy piridin, valamint réz-diacetát jelenlétében a W. W. K. R. Mederski, Tetrahedron, (1999) szakirodalmi helyen ismertetett protokollal analóg módon. A (II) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy elõállíthatók számos, a szakirodalomban ismertetett eljárással [például D. Knittel Synthesis 2, 186 (198) és T. M. Williams J. Med. Chem. 36(9), 1291 (1993)]. Olyan (IV) általános képletû indolok esetén, amelyekben A jelentése C 1 C 6 -alkoxi-csoport, az (I) általános képletû vegyületet úgy kapjuk, hogy egy fentiek szerint elõállított (IV) általános képletû vegyületet egy (V) általános képletû vegyület amidjával reagáltatjuk, amelyben R és Y jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, egy oldószerrel, például toluollal, visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralás közben. Az (V) általános képletû vegyület amidját úgy állítjuk elõ, hogy az (V) általános képletû amino-indolokat trimetil-alumíniummal reagáltatjuk. Olyan (IV) általános képletû indolok esetén, amelyekben A jelentése hidroxilcsoport, a karbonsavfunkciót elõzetesen átalakíthatjuk savhalogeniddé, például savkloriddá tionil-kloriddal történõ reagáltatással egy oldószerrel, például diklór-metánnal vagy diklór-etánnal, visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralás közben. Az (I) általános képletû vegyületet ekkor úgy kapjuk, hogy a (IV) általános képletû vegyületet, amelyben A jelentése klóratom, az (V) általános képletû amino-indollal reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében. Egy másik módszer szerint az olyan (IV) általános képletû indolt, amelyben A jelentése hidroxilcsoport, kapcsolhatjuk az (V) általános képletû amino-indollal kapcsolószer, például egy dialkil-karbodiimid, benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-foszfónium-hexafluorofoszfát, dietil-ciano-foszfát vagy más, szakember számára ismert kapcsolószer jelenlétében bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetilformamidban. Az (V) általános képletû amino-indolokat a szakirodalomban például az I. T. Forbes, J. Med. Chem. 36 (8), 14 (1993) (Y=H), I. T. Forbes, WO9170 (Y=alkil) szakirodalmi helyen ismertetett eljárások szerint állítjuk elõ. Az 1. reakcióvázlaton a (II), (III) és (V) általános képletû vegyületek és más reagensek, ha az elõállításukat nem ismertetjük, kereskedelmi forgalomban kaphatóak vagy a szakirodalomban le vannak írva, vagy elõállíthatók az ott ismertetett eljárásokkal, amelyek szakember számára ismertek. Az olyan (II), (IV) és (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben X 1, X 2, X 3, X 4, X, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 és/vagy Z jelentése ciano- vagy arilcsoport, elõállíthatjuk kapcsolási reakcióval, palládiumkatalizátor alkal-

6 mazásával a megfelelõ (II), (IV) vagy (I) általános képletû vegyületek alkalmazásával, amelyekben X 1, X 2, X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és/vagy Z jelentése brómatom. Az olyan (II), (IV) és (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és/vagy Z jelentése C(O)NR 1 R 2 csoport, elõállíthatjuk a megfelelõ (II), (IV) vagy (I) általános képletû vegyületekbõl, amelyekben X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és/vagy Z jelentése cianocsoport, a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember számára ismert eljárások szerint. Az olyan (II), (IV) és (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben X 1, X 2, X 3, X 4, X, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 és/vagy Z jelentése S(O)-alkil vagy S(O) 2 -alkilcsoport, elõállíthatjuk a megfelelõ (II), (IV) vagy (I) általános képletû vegyületek oxidációjával, amelyekben X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és/vagy Z jelentése C 1 C 6 -tioalkil-csoport, a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember számára ismert eljárások szerint. Az olyan (II), (IV) és (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben X 1, X 2, X 3, X 4, X, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 és/vagy Z jelentése NR 1 R 2, NR 3 COR 4 vagy NR 3 SO 2 R 4 csoport, elõállíthatjuk a megfelelõ (II), (IV) vagy (I) általános képletû vegyületekbõl, amelyekben X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és/vagy Z jelentése nitrocsoport, például redukálással, majd acilezéssel vagy szulfonilezéssel a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember számára ismert eljárások szerint. Az olyan (II), (IV) és (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben X 1, X 2, X 3, X 4, X, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 és/vagy Z jelentése SO 2 NR 1 R 2 csoport, elõállíthatjuk a Pharmazie, 346 (1990) szakirodalmi helyen ismertetettel analóg módon vagy a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember számára ismert eljárások szerint. Az alábbi példák bizonyos találmány szerinti vegyületek elõállítását ismertetik. Ezek a példák nem korlátozó értelmûek és csak a találmány szemléltetésére szolgálnak. A példákban szereplõ vegyületek számai az 1. táblázatban szereplõ számoknak felelnek meg. A mikroelemanalízisek, az LC¹MS (tömegspektrometriához kapcsolt folyadékkromatográfia) elemzések, valamint az IR¹ és NMR-spektrumok a kapott vegyületek szerkezetét igazolják. Hacsak másképp nem jelöljük, a példákban használt kémiai reagensek kereskedelmi forgalomban kaphatóak. 1. példa (1. számú vegyület) N-(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(3¹trifluor-metil-benzil)- 1H-indol-2-karboxamid 1.1 Etil-1-(3¹trifluor-metil-benzil)-1H-indol-2- karboxilát 0,492 g (2,6 mmol) etil-1h¹indol-2-karboxilát, 0,683 g (2,86 mmol) 3¹trifluor-metil-benzil-bromid és 0,898 g (6, mmol) kálium-karbonát ml dimetilformamiddal készült szuszpenzióját 24 órán át C hõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehûtjük, jeges víz és etil-acetát elegyébe öntjük. Ülepítés után a szerves fázist elkülönítjük, majd kétszer ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 0,8 g olajat kapunk, amelyet úgy ahogy van felhasználunk a következõ lépésben. 1.2 N¹(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(3¹trifluormetil-benzil)-1H-indol-2-karboxamid (1. számú vegyület) Cseppenként, 0 C hõmérsékleten 0,231 g (1,8 mmol) 1¹metil-1H¹-amino-indol [I. T. Forbes, J. Med. Chem. 36 (8), 14 (1993)] ml toluollal készült oldatát hozzáadjuk 0,93 ml (1,87 mmol) trimetilalumínium (2 M toluolban) 6 ml toluollal készült oldatához. perc keverés után hozzáadunk 0, g (1,44 mmol) 1.1 lépésben kapott etil-1-(3¹trifluor-metilbenzil)-1h¹indol-2-karboxilátot. Az elegyet 4 órán keresztül C hõmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, majd 0 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist 0 ml 1 N sósavoldattal, kétszer ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és diklór-metán elegyének alkalmazásával, majd izopropanolból átkristályosítjuk. Így 0,33 g terméket kapunk. Olvadáspont: C. 1 H NMR (DMSO D 6 ): (ppm): 3,7 (s, 3H),,93 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,4 (m, 11H), 7,71 (d, 1H), 7,96 (s, 1H). 2. példa (2. számú vegyület) N-(1¹Metil-1H-indol-¹il)--metoxi-1-(3¹trifluor-metilbenzil)-1H-indol-2-karboxamid 2..1 Etil--metoxi-1H-indol-2-karboxilát 1 g (,23 mmol) ¹metoxi-1H¹indol-2-karbonsav 2 ml etanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,91 ml (26, mmol) tionil-kloridot 0 C hõmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazása mellett forraljuk 2 órán át, majd lehûtjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 0 ml etil-acetátban felvesszük és ezt az oldatot kétszer ml vízzel, majd ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 1,2 g terméket kapunk, amelyet úgy ahogy van, felhasználunk a következõ lépésben. 2.2 Etil--metoxi-1-(3¹trifluor-metil-benzil)-1H-indol- 2-karboxilát 0,6 g nátrium-hidrid ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,2 g (,47 mmol) 2.1 lépésben elõállított etil--metoxi- 1H¹indol-2-karboxilát ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahõmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,01 ml (6,7 mmol) 3¹trifluor- 6

7 metil-benzil-bromidot és a keverést további 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 0 ml jeges vízre és 0 ml etil-acetátra öntjük. Ülepítés után a szerves fázist elválasztjuk, majd háromszor ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 2 g terméket kapunk, amelyet úgy ahogy van, felhasználunk a következõ lépésben. 2.3 N¹(1¹Metil-1H-indol-¹il)--metoxi-1-(3¹trifluormetil-benzil)-1H-indol-2-karboxamid (2. számú vegyület) Cseppenként, 0 C hõmérsékleten 0,278 g (1,91 mmol) 1¹metil-1H¹-amino-indol [I. T. Forbes, J. Med. Chem. 36 (8), 14 (1993)] ml toluollal készült oldatát hozzáadjuk 1,9 ml (3,18 mmol) trimetilalumínium (2 M, toluolban) ml toluollal készült oldatához. perc keverés után hozzáadunk 0,6 g (1,9 mmol) 2.2 lépésben elõállított etil-1-(3¹trifluormetil-benzil)--metoxi-1h¹indol-2-karboxilátot. Az elegyet 4 órán át C hõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, majd 0 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist 0 ml 1 N sósavval, kétszer ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyének alkalmazásával, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0, g terméket kapunk. Olvadáspont: C. 1 H NMR (DMSO D 6 ): (ppm): 3,8 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),,9 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,2 (m, 8H), 7,48 (m, 2H), 7,9 (m, 2H). 3. példa (3. számú vegyület) N-(1¹Metil-1H-indol-¹il)--fluor-1-(3¹fluor-benzil)- 1H-indol-2-karboxamid 3.1 Etil--fluor-1-(3¹fluor-benzil)-1H-indol-2- karboxilát 0,7 g (1 mmol) etil--fluor-1h¹indol-2-karboxilát, 0,173 g (1,2 mmol) 3¹fluor-benzil-klorid és 0,276 g (2 mmol) kálium-karbonát ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját 24 órán át C hõmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehûtjük, jeges víz és etil-acetát keverékébe öntjük. Ülepítés után a szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 0,19 g olajat kapunk, amelyet úgy ahogy van, felhasználunk a következõ lépésben. 3.2 N¹(1¹Metil-1H-indol-¹il)--fluor-1- (3¹fluor-benzil)-1H-indol-2-karboxamid (3. számú vegyület) Cseppenként 0 C hõmérsékleten 0,146 g (0,7 mmol) 1¹metil-1H¹-amino-indol [I. T. Forbes, J. Med. Chem. 36 (8), 14 (1993)] ml toluollal készült oldatát hozzáadjuk 0,7 ml (1,4 mmol) trimetilalumínium (2 M, toluolban) 3 ml toluollal készült oldatához. perc keverés után hozzáadunk 0,19 g (0,62 mol) 3.1 lépésben kapott etil--fluor-1-(3¹fluorbenzil)-1h¹indol-2-karboxilátot. Az elegyet 4 órán át C hõmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, majd 0 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist 0 ml 1 N sósavoldattal, kétszer ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és diklór-metán elegyének alkalmazásával. 0,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: C. 1 H NMR (DMSO D 6 ): (ppm): 3,77 (s, 3H),,87 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7 (m, 4H), 7,32 (m, 7H), 7,98 (s, 1H). 4. példa (. számú vegyület) N-(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(4¹izopropil-fenil)-1Hindol-2-karboxamid 4.1 1¹(4¹Izopropil-fenil)-1H-indol-2-karbonsav 128,8 g (0,8 mmol) 1H¹indol-2-karbonsav, 9,2 g (0,8 mmol) 4¹bróm-kumol, 111,6 g (0,808 mol) káliumkarbonát és 8 g (0,1 mol) réz-oxid 0 ml dimetilformamiddal készült szuszpenzióját visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralás közben 24 órán át keverjük. Lehûlés után a kapott bézs színû szuszpenzióhoz hozzáadunk 6 l vizet. A szuszpenziót szûrjük, majd az oldhatatlan anyagot 1 l N sósavoldatban felvesszük. Ezt az elegyet 0 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Csökkentett nyomás alatt végzett szárítás után 4,4 g fehér színû, szilárd anyagot kapunk, amelyet úgy ahogy van, felhasználunk a következõ lépésben. Olvadáspont: 3 4 C ¹(4¹Izopropil-fenil)-1H-indol-2-karbonsavklorid 111 mg (0,4 mmol) 4.1 lépésben kapott 1¹(4¹izopropil-fenil)-1H¹indol-2-karbonsav és 90 l (1,2 mmol) tionil-klorid 2 ml diklór-etánnal készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralás közben keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Így egy maradékot kapunk, amelyet úgy ahogy van, felhasználunk a következõ lépésben. 4.3 N¹(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(4¹izopropilfenil)-1H-indol-2-karboxamid (. számú vegyület) 119 mg (0,4 mmol) 4.2 lépésben kapott 1¹(4¹izopropil-fenil)-1H¹indol-2-karbonsav-klorid, 70 mg (0,48 mmol) 1¹metil-1H¹-amino-indol és 1 l (0,8 mmol) trietilamin 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 18 órán át szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csök- 7

8 kentett nyomás alatt bepároljuk, ml vízzel és ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, ml 1 N sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyének alkalmazásával. 0,133 g terméket kapunk. Olvadáspont: C. 1 H NMR (CDCl 3 ): (ppm): 1,39 (d, 6H), 3,0 (szept., 1H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (d, 1H), 7,29 (m, 11H), 7,78 (m, 3H).. példa (4. számú vegyület) N-(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(3¹trifluor-metil-fenil)-1Hindol-2-karboxamid.1 1¹(3¹Trifluor-metil-fenil)-1H-indol-2- karbonsav A vegyületet a 4. példa 4.1 lépésével ismertetettel analóg eljárás szerint állíthatjuk elõ 4¹bróm-kumol helyett 3¹bróm¹,, -trifluor-toluol alkalmazásával..2 N¹(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(3¹trifluor-metil-fenil)- 1H-indol-2-karboxamid 2 g (6, mmol) 1¹(3¹trifluor-metil-fenil)-1H¹indol-2- karbonsav (elõállítása a 4. példa 4.1 lépésében ismertetett eljárással analóg módon), 1,14 g (7,86 mmol) 1¹metil-1H¹-amino-indol [I. T. Forbes, J. Med. Chem. 36 (8), 14 (1993)], 1,2 ml (7,86 mmol) dietil-cianofoszfonát és 2,03 ml (14,41 mmol) trietil-amin ml dimetil-formamiddal készült oldatát 18 órán át szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd ml vízben felvesszük. Ezt az oldatot kétszer ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyének alkalmazásával g terméket különítünk el. Olvadáspont: C. 1 H NMR (DMSO D 6 ): (ppm): 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,7 (m, 7H). 6. példa (41. számú vegyület) N-(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(3¹izopropil-fenil)-- trifluor-metil-oxi-1h-indol-2-karboxamid 6.1 Etil-1-(3¹izopropil-fenil)--trifluor-metil-oxi-1Hindol-2-karboxilát 0,2 g (0,73 mmol) etil--trifluor-metil-oxi-1h¹indol-2- karboxilát, 0,24 g (1,46 mmol) 3¹izopropil-fenil-boronsav, 0,2 g (1,1 mmol) réz-diacetát és 0,12 ml (1,46 mmol) piridin ml diklór-metánnal készült elegyét 4A molekulaszita jelenlétében 4 napig szobahõmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 ml vízre és ml diklór-metánra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1 N sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyének alkalmazásával. 0,1 g terméket kapunk, amelyet úgy ahogy van, felhasználunk a következõ lépésben. 6.2 N¹(1¹Metil-1H-indol-¹il)-1-(3¹izopropil-fenil)-- trifluor-metil-oxi-1h-indol-2-karboxamid (41. számú vegyület) Cseppenként 0 C hõmérsékleten 0,0493 g (0,34 mmol) 1¹metil--amino-1H¹indol [I. T. Forbes, J. Med. Chem. 36 (8), 14 (1993)] ml toluollal készült oldatát hozzáadjuk 0,28 ml (0,6 mmol) trimetilalumínium (2 M, toluolban) 2 ml toluollal készült oldatához. perc keverés után hozzáadunk 0,1 g (0,28 mmol) 6.1 lépésben kapott etil-1-(3¹izopropil-fenil)--trifluor-metil-oxi-1h¹indol-2-karboxilátot. Az elegyet 4 órán át C hõmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, majd 0 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist 0 ml 1 N sósavval, kétszer ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyének alkalmazásával, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0,136 g terméket kapunk. Olvadáspont: C. 1 H NMR (DMSO D 6 ): (ppm): 1,22 (dxs, 6H), 2,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,4 (m, 11H), 7,9 (m, 2H). 7. példa (70. számú vegyület) N-(1H-Indol-¹il)--fluor-1-(3¹fluor-benzil)-1H-indol- 2-karboxamid 0,46 g (3,49 mmol) ¹amino-1H¹indol ml toluollal készült oldatát cseppenként 0 C hõmérsékleten hozzáadjuk 4,76 ml (9,1 mmol) trimetil-alumínium (2 M, toluolban) ml toluollal készült oldatához. perc keverés után hozzáadunk 1 g (3,17 mmol) 3.1 lépésben kapott etil--fluor-1-(3¹fluor-benzil)-1h¹indol-2-karboxilátot. Az elegyet 4 órán át C hõmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, majd 0 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist 0 ml 1 N sósavval, kétszer ml vízzel, majd ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, majd a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és diklór-metán elegyének alkalmazásával. 0,7 g terméket kapunk. Olvadáspont: C. 1 H NMR (DMSO D 6 ): (ppm):,87 (s, 2H), 6,38 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,31 (m, H), 7,1 (m, 2H), 7,92 (s, 1H),,26 (s, 1H),,98 (s, 1H). Az alábbi 1. táblázatban bemutatjuk néhány találmány szerinti (I) általános képletû vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait. Ebben a táblázatban: az Op. oszlop a termékek olvadáspontját mutatja C¹ban megadva ( C). Ha a termékeket amorf szilárd anyag formájában vagy olajként izoláltuk, akkor azokat ebben az oszlopban a tömegükkel ([MH] + ) jellemeztük; Me, MeO, EtO, n¹pr, ikpr, s¹bu, t¹bu jelentése rendre metil¹, metoxi¹, etoxi¹, propil¹, izopropil¹, szek-butil¹, terc-butil-csoport. 8

9 HU T2 1. táblázat (I) N X 1,X 2,X 3,X 4,X R Y n Z 1 Z 2 Z 3 Z 4 Z Op. ( C) 1. H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H H, MEO, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H CF 3 H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H Me H Me H H, Me, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H H H H H, H, HeO, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H H, Cl, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H 6. MeO, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H H CF 3 H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H Cl H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H Me H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H MeO H H H [MH] + : H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 O H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H H t-bu H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H Cl H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H F H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H SMe H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H s-bu H H H H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H H H H H, H, Me, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H i-pr H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H n-pentil H H [MH] + : 436. H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H ciklopentil H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H Ph H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H CF 3 H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H n-pr H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H Me H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H i-pr H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H t-bu H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H ciklohexil H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H EtO H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H H Cl H H [MH] + : 0. H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H F H [MH] + : H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 F H H H H 4 6 9

10 HU T2 1. táblázat (folytatás) N X 1,X 2,X 3,X 4,X R Y n Z 1 Z 2 Z 3 Z 4 Z Op. ( C) 37. H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H H CF 3 O H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H H Br H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H Me Me H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 2 H H H H H H, CF 3 O, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H ipr H H H H, CF 3, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H CF 3 H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 0 H CF 3 H H H H, CF 3, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol-6-il H 0 H Me H Me H H, H, H, H, H 1,2,3-(trimetil)-indol--il H 0 H Me H Me H H, H, H, H, H 1-metil-indol-4-il H 0 H Me H Me H H, F, H, H, H 1-metil-indol-6-il H 1 H F H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol-7-il H 1 H F H H H 3. H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 2 F H H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 2 H H F H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 3 H H H H H H, MeO, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol-7-il H 0 H Me H Me H H, F, H, H, H 1,2,3-(trimetil)-indol--il H 1 H F H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol-4-il H 1 H F H H H H, F, H, H, H 1,2-(dimetil)-indol- H 1 H F H H H 6 8 -il 8. H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 2 H H t-bu H H H, H, MeO, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H 2. MeO, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H MeO, H, OMe, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, Cl, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, Me, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H [MH] + : H, SO 2 Me, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, NO 2, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H [MH] + : H, F, H, H, H 1-izopropil-indol-- H 1 H F H H H il 67. F, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, Pr, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, CF 3, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H H H H H H, F, H, H, H indol--il H 1 H F H H H H, OCF 3, H, H. H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H Me, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, tbu, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, NH 2, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, H, Me, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, H, F, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, OMe, OMe, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H H, H, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H F H H H

11 1. táblázat (folytatás) N X 1,X 2,X 3,X 4,X R Y n Z 1 Z 2 Z 3 Z 4 Z Op. ( C) 79. H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 1 H H H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 2 H CF 3 H H H H, F, H, H, H 1-metil-indol--il H 2 H F H H H A találmány szerinti vegyületeket in vitro és in vivo farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek bebizonyították, hogy terápiás hatásokkal rendelkezõ anyagokként értékesek. Patkány DRG-kben kapszaicinnel indukált áram gátlásának vizsgálata Patkány hátsó gyöki ganglion (DRG) elsõdleges sejttenyészete A DRG neuronjai természetesen kifejezik a TRPV1 receptort. Újszülött patkány DRG primer sejttenyészetet állítunk elõ 1 napos patkánykölykökbõl. Röviden összefoglalva, boncolás után a ganglionokat tripszinnel kezeljük és a sejteket mechanikusan, óvatos eldörzsöléssel elválasztjuk. A sejteket % magzati borjúszérumot, mm KCl¹ot, 2 mm glutamint, 0 g/ml gentamicint és ng/ml NGF¹et tartalmazó Eagle-féle alapközegben újraszuszpendáljuk, majd lamininnal borított üveglemezekre helyezzük (0, 6 sejt/lemez), amelyeket ezután 12 lyukú Corning tenyésztõlemezekbe helyezünk. A sejteket 37 C hõmérsékleten inkubáljuk, % CO 2 ¹ot és 9% levegõt tartalmazó párásított atmoszférában. A tenyésztés megkezdése után 48 órával citozin- -D-arabinozidot adunk hozzá, hogy meggátoljuk a nem neuronális sejtek növekedését. 7 nap tenyésztés után a lemezeket mérõkamrákba helyezzük át a folt-zár ( patch-clamp ) vizsgálatokhoz. Elektrofiziológia A sejtpreparátumot tartalmazó mérõkamrákat (térfogatuk 800 l) egy Hoffman-optikával (Modulation Contrast, New York) felszerelt inverz mikroszkóp (Olympus IMT2) tárgyasztalára helyezzük és 0-szoros nagyítással vizsgáljuk. A kamrákat folyamatosan átáramoltatjuk gravitációsan (2, ml/perc) egy olyan folyadékelosztó rendszer segítségével, amelynek 8 bemenete van, és amelynek az egyetlen, polietiléncsõbõl (nyílásmérete 0 m) álló kifolyócsövét 3 mm¹nél kisebb távolságra helyezzük el a vizsgált sejttõl. A foltzár technika teljes sejt felállását használtuk. A boroszilikátból készült pipettákat (ellenállásuk M ohm) egy piezoelektromos 3D mikromanipulátor (Burleigh, PC 00) segítségével közelítjük a sejthez. Az összáramokat ( mv¹on rögzített membránpotenciál) egy Pclamp8 szoftverrel (Axon Instruments) vezérelt PC¹hez csatlakoztatott Axopatch 1D erõsítõvel (Axon Instruments, Foster city, Kalifornia) rögzítettük. Az áramgörbéket papíron rögzítettük és ezzel egyidejûleg digitalizáltuk (a mintavétel frekvenciája Hz) és a PC merevlemezén gyûjtöttük. Egy 0 mm kapszaicinoldat alkalmazása a DRGsejteken ( 70 mv¹on rögzített feszültség) beáramló kationos áramot vált ki. A receptorok deszenzibilizálásának minimalizálása céljából egy legalább 1 perces szüntet tartunk két kapszaicin alkalmazás között. Egy kontrollperiódus után (az önmagában adott kapszaicinra való válasz stabilizálódása) a vizsgálandó vegyületeket önmagukban adjuk nm koncentrációban 4¹ perces idõtartamig, melynek során több kapszaicin + vegyület vizsgálatot végzünk (maximális gátlás elérése). Az eredményeket a kontroll-kapszaicinválasz %¹os gátlásaként fejezzük ki. A kapszaicin (0 nm) válasz %¹os gátlása % és 0% között van a legtöbb találmány szerinti vegyületnél nm koncentrációban vizsgálva (néhány példa a 2., táblázatban látható). A találmány szerinti vegyületek tehát in vitro hatékony antagonistái a TRPV1 típusú receptoroknak. Vegyület sorszáma 2. táblázat % gátlás folt DRG-ben Egérszaruhártya-irritáció vizsgálat A kapszaicin irritáló természete könnyen megfigyelhetõ a szaruhártyán, mivel ez a szerv a C¹rostokkal leginkább beidegzett szerv. Ebben az összefüggésben elõzetes kísérletek alapján nagyon kis mennyiségû kapszaicin (2 l, 1 M koncentrációban) alkalmazása egy állat szaruhártyájának felszínén bizonyos számú sztereotip viselkedést idéz elõ, amelyek az irritációval kapcsolatosak, és amelyeket könnyû jegyzékbe venni. Ezek közül megjegyezzük az alábbiakat: szemhunyorítás, a becseppentett szem dörzsölése az azonos oldali mellsõ lábbal, az arc dörzsölése a két mellsõ lábbal, az arc vakarása az azonos oldali hátsó lábbal. Ezeknek a viselkedéseknek az idõtartama nem haladja meg a 2 perces megfigyelési idõt és ezután az állat visszatér normális viselkedéséhez. Egyébként az állat kinézete is normális. Az egér nem bújik el felborzolt szõrrel egy sarokba, és nem mutatja a szenvedés semmi jelét. Ebbõl arra következtethetünk, hogy a kapszaicin hatása ebben a dózisban 2 percnél rövidebb ideig tart. A módszer összefoglalása A kísérletsorozat alapelve az, hogy meghatározzuk, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek¹e befo- 11

12 lyásolni egy adott mennyiségû kapszaicinnel kiváltott viselkedési választ. A kapszaicint elõször mm¹re hígítottuk DMSO-ban, majd a végsõ felhasználáshoz % Tween 80¹at tartalmazó fiziológiás szérumban hígítottuk. A kontrollvizsgálatokból úgy tûnik, hogy ilyen körülmények között az oldószernek semmilyen hatása nincs. Gyakorlatilag a vizsgálandó vegyületet orális úton adjuk be és bizonyos idõ elteltével (az elõkezelés ideje: t), amely a farmakokinetikai adatoktól függ, az állat 2 l, a fentiekben ismertetett módon elõállított 1 M kapszaicinoldat szemcseppet kap. A becseppentés után 2 perces megfigyelési idõ során feljegyezzük azt, hogy hányszor dörzsöli meg az egér a becseppentett szemét az azonos oldali mellsõ lábával. Egy adott állatra a védõhatás %¹os értékét az alábbi módon számoljuk ki: P=0 [(a megfigyelt vakarások száma/az oldószerrel kezelt kontrollcsoportnál a vakarások átlagos száma) 0]. A védõhatás %¹ából egy átlagot képezünk minden állatcsoportra (n=a találmány szerinti vegyülettel kezelt állatok száma). A védõhatás %¹os értéke ebben a modellben a mg/kg (po) dózisban használt legaktívabb találmány szerinti vegyületek esetén 8% és 0% között van (néhány példát bemutatunk a 3. táblázatban): Vegyület száma 3. táblázat % P (t) mg/kg (po) (n=8) 1. 26% (1h) 14. % (1h) Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt mutatják, hogy a legaktívabb találmány szerinti vegyületek gátolják a TRPV1 receptorok stimulálása által kiváltott hatásokat. A találmány szerinti vegyületeket tehát használhatjuk gyógyszerek elõállítására, különösen olyan betegségek megelõzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására, amelyekben a TRPV1 típusú receptorok szerepet játszanak. Tehát a találmány egy további tárgyát képezik az olyan gyógyszerek, amelyek egy (I) általános képletû vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy pedig a vegyület hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák. Ezek a gyógyszerek terápiásan alkalmazhatók különösen fájdalom és gyulladás, krónikus, neuropátiás (traumás, diabéteszes, metabolikus, fertõzõ, toxikus, rákellenes vagy iatrogén kezeléssel kapcsolatos), (oszteo)artritiszes, reumás fájdalom, fibromialgiák, hátfájás, a rákkal kapcsolatos fájdalom, arcideg-neuralgia, fejfájások, migrén, fogfájás, égés, leégés, harapás vagy csípés, herpesz utáni neuralgia, izomfájdalom, idegösszenyomódás (centrális és/vagy perifériás), gerincvelõ- és/vagy agytrauma, ischaemia (velõ és/vagy agyi ischaemia), neurodegeneráció, hemorágiás érkatasztrófák (velõi és/vagy agyi), stroke utáni fájdalom. A találmány szerinti vegyületeket használhatjuk urológiai rendellenességek, mint például hólyaghiperaktivitás, hólyaghiperreflexia, hólyaginstabilitás, inkontinencia, sürgetõ vizelés, vizeletinkontinencia, húgyhólyaggyulladás, vesegörcs, medencei túlérzékenység és medencefájdalom megelõzésére és/vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására. A találmány szerinti vegyületeket használhatjuk nõgyógyászati rendellenességek, például vulvodinia, petevezeték-gyulladással vagy diszmenorreával kapcsolatos fájdalmak megelõzésére és/vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására. Ezeket a vegyületeket használhatjuk gasztrointesztinális rendellenességek, például gyomor-nyelõcsõ reflux betegség, gyomorfekély, nyombélfekély, funkcionális diszpepszia, vastagbélgyulladás, IBS, Crohn-betegség, hasnyálmirigy-gyulladás, nyelõcsõgyulladás, epegörcs megelõzésére és/vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk légzõrendszeri betegségek, például asztma, köhögés, COPD, hörgõszûkület és gyulladásos rendellenességek megelõzésében és/vagy kezelésében. Ezeket a vegyületeket használhatjuk pikkelysömör, prurigo, bõr¹, szem- vagy nyálkahártya-irritáció, herpesz, övsömör megelõzésére és/vagy kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket használhatjuk depresszió kezelésére szánt gyógyszer elõállítására is. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek a vegyületnek a gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját és legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak. A segédanyagokat a gyógyszerformától és a kívánt beadási módtól függõen a szakember számára ismert szokásos segédanyagok közül választjuk. A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, lokális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális beadásra szánt gyógyászati készítményekben a fenti (I) általános képletû hatóanyagot vagy adott esetben sóját, szolvátját vagy hidrátját beadhatjuk egységes beadási formában szokásos gyógyászati segédanyagokkal elkeverve állatoknak és embereknek a fent említett zavarok vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. A megfelelõ egységes beadási formák közé tartoznak az orális formák, mint például a tabletták, a lágyvagy keményzselatin-kapszulák, a porok, a granulátumok és az orális oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris és intranazális beadási formák, inhaláció útján beadandó formák, topikális, transzdermális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadási formák, rektális beadási formák és implantátumok. Topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk krémek, gélek, kenõcsök vagy lotionok formájában. 12

13 Példaként egy találmány szerinti vegyület egy egységes beadási formája tabletta alakjában az alábbi összetevõket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület Mannit Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítõ Hidroxi-propil-metil-cellulóz Magnézium-sztearát,0 mg 223,7 mg 6,0 mg,0 mg 2, mg 3,0 mg Az említett egységes beadási formákat úgy adagoljuk, hogy lehetõvé tegyék naponként 0,001 mg hatóanyag/testtömegkilogramm hatóanyag beadását a gyógyszerformától függõen. Lehetnek olyan különleges esetek, amikor nagyobb vagy kisebb dózisok a megfelelõek; az ilyen adagolások sincsenek a találmány keretén kívül. A szokásos gyakorlat szerint a megfelelõ dózist minden betegnél az orvos határozza meg a beadás módjától, a beteg testtömegétõl és válaszától függõen. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület R adott esetben a 4¹, ¹, 6¹ és/vagy 7¹helyzetben halogénatomok, C 1 C 6 -alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; Y jelentése hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil-csoport; n értéke 0, 1, 2, vagy 3; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 - cikloalkil-c 1 C 3 -alkil- vagy arilcsoport; vagy R 1 és R 2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, azepin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, piperazin¹, homopiperazincsoportot képez, mely csoport adott esetben egy C 1 C 6 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil-c 1 C 3 - alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált; R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; R jelentése C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy C 1 C 6 - alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi¹, nitro¹, NR 1 R 2,C 1 C 6 -tioalkil¹, S(O) C 1 C 6 -alkil¹, S(O) 2 C 1 C 6 -alkil- vagy arilcsoport; X jelentése hidrogénatom vagy C 1 C 6 -alkil-csoport; R jelentése 4¹, ¹, 6¹ vagy 7¹indolilcsoport, (I) R= ahol a képletben amelyben X 1,X 2,X 3,X 4,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4 és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy C 1 C 8 -alkil¹, C 3 C 7 -cikloalkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, C 1 C 6 -fluor-alkoxi¹, ciano¹, C(O)NR 1 R 2, nitro¹, NR 1 R 2, C 1 C 6 -tioalkil¹, S(O) C 1 C 6 -alkil¹, S(O) 2 C 1 C 6 -alkil¹, SO 2 NR 1 R 2,NR 3 COR 4,NR 3 SO 2 R vagy arilcsoport; X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy C 1 C 6 - alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil-csoport; R jelentése 4¹, ¹, 6¹ vagy 7¹indolilcsoport, R= R adott esetben az 1¹, 2¹ és/vagy 3¹helyzetben C 1 C 6 - alkil- és C 1 C 6 -fluor-alkil-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; R adott esetben az 1¹, 2¹ és/vagy 3¹helyzetben egy vagy több C 1 C 6 -alkil-csoporttal szubsztituált; Y jelentése hidrogénatom; n értéke 0, 1, 2 vagy 3; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése indol--il-csoport R= R adott esetben az 1¹, 2¹ és/vagy 3¹helyzetben C 1 C 6 - alkil- és C 1 C 6 -fluor-alkil-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; R adott esetben a 4¹, 6¹ és/vagy 7¹helyzetben halogénatomok, C 1 C 6 -alkil¹, C 1 C 6 -fluor-alkil¹, C 1 C 6 -alkoxi¹, 13

14 C 1 C 6 -fluor-alkoxi-csoportok közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált; szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy X 2 és/vagy X 3 jelentése hidrogénatomtól különbözõ; szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése hidrogénatom; szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 6. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy Y jelentése hidrogénatom; szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 7. Az alábbiak közül választott 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyület: N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[3¹(trifluor-metil)-benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--metoxi-1-[3¹(trifluor-metil)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--fluor-1-(3¹fluor-benzil)- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[3¹(trifluor-metil)-fenil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1¹(3,-dimetil-fenil)-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--metil-1-[3¹(trifluor-metil)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-fenil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-6-metoxi-1-[3¹(trifluor-metil)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--klór-1-[3¹(trifluor-metil)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-4-metoxi-1-[3¹(trifluor-metil)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--fluor-1-[3¹(trifluor-metil)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--fluor-1-[4¹(trifluor-metil)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[6¹klór-3-(trifluor-metil)- benzil]--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--fluor-1-(3¹metil-benzil)- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--fluor-1-(3¹metoxi-benzil)- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--fluor-1-[3¹(trifluor-metoxi)- benzil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(terc-butil)-benzil]--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹klór-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹fluor-fenil)-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(metil-tio)-fenil]-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(szek-butil)-fenil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)--metoxi-1-fenil-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹izopropil-fenil)-6-metil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(n¹pentil)-fenil]-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹ciklopentil-fenil)-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(bifenil-4¹il)-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(n¹propil)-fenil]-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹metil-fenil)-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹izopropil-fenil)-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(terc-butil)-fenil]-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹ciklohexil-fenil)-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹etoxi-fenil)-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹klór-fenil)-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1¹(3,-difluor-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(2¹fluor-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-- fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(4¹bróm-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1¹(3,4-dimetil-fenil)-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-fenetil--fluor-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹izopropil-fenil)--trifluormetoxi- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-- trifluor-metil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[3¹(trifluor-metil)-fenil]-- fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--trifluormetil- N¹(1¹metil-1H¹indol-6¹il)-1¹(3,-dimetil-fenil)-1H¹indol- N¹(1,2,3-trimetil-1H¹indol-¹il)-1¹(3,-dimetil-fenil)- N¹(1¹metil-1H¹indol-4¹il)-1¹(3,-dimetil-fenil)-1H¹indol- N¹(1¹metil-1H¹indol-6¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-7¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]--fluor- 14

15 N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[2¹(4¹fluor-fenil)-etil]--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fenil-propil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--metoxi- N¹(1¹metil-1H¹indol-7¹il)-1¹(3,-dimetil-fenil)-1H¹indol- N¹(1 2,3-trimetil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-4¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--fluor- N¹(1,2-dimetil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-{2¹[4¹(terc-butil)-fenil]-etil}-- fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-6-metoxi- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-4-metoxi- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-4,6-dimetoxi- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--klór- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--metil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--metilszulfonil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--nitro- N¹(1¹izopropil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-4-fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--izopropil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-benzil--trifluor-metil- N¹(1H¹indol-¹il)--fluor-1-(3¹fluor-benzil)-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--trifluormetoxi- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-4-metil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--(terc-butil)- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)--amino- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-6-metil- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-6-fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-,6-dimetoxi- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-(3¹fluor-benzil)-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-benzil--fluor-1H¹indol-2- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-{2¹[3¹(trifluor-metil)-fenil]- etil}--fluor- N¹(1¹metil-1H¹indol-¹il)-1-[2¹(3¹fluor-fenil)-etil]--fluor- 1H¹indol-2-karboxamid. 8. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletû vegyületet (IV) amelyben X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z és n jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnél megadott és A jelentése C 1 C 4 alkoxicsoport, egy (V) általános képletû vegyület amidjával reagáltatunk, (V) amelyben R és Y jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnél megadott, egy oldószerben visszafolyatás közben, ahol az (V) általános képletû vegyület amidját trimetil-alumínium (V) általános képletû amino-indolokkal történõ elõzetes reakciójával állítjuk elõ. 9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti általános képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletû vegyületet (IV) amelyben X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z és n jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnél megadott, és A jelentése hidroxilcsoport, sav-kloriddá alakítunk át tionil-kloriddal való reagáltatással egy oldószer visszafolyatása közben, majd azzal, hogy bázis jelenlétében a kapott (IV) általános képletû vegyületet, amelyben X 1,X 2,X 3,X 4,X, Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z és n jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnél megadott, és A jelentése klóratom, (V) általános képletû amino-indollal reagáltatjuk (V) amelyben R és Y jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnél megadott,

16 vagy pedig azzal, hogy egy kapcsolásreakciót hajtunk végre egy (IV) általános képletû vegyület, amelyben X 1,X 2,X 3,X 4,X,Z 1,Z 2,Z 3,Z 4,Z és n jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnél megadott és A jelentése hidroxilcsoport, és az (V) általános képletû amino-indol között, amelyben R és Y jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnél megadott, kapcsolószer és bázis jelenlétében oldószerben.. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1 7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyületet, vagy az (I) általános képletû vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját vagy pedig hidrátját vagy szolvátját tartalmazza. 11. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1 7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyületet, vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját, valamint legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz. 12. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület alkalmazása olyan betegségek megelõzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására, amelyekben a TRPV1 típusú receptorok szerepet játszanak. 13. Egy (I) általános képletû vegyület 12. igénypont szerinti alkalmazása fájdalom és gyulladás, urológiai rendellenességek, nõgyógyászati rendellenességek, gasztrointesztinális rendellenességek, légzõszervi rendellenességek, pikkelysömör, prurigo, bõr¹, szemvagy nyálkahártya-irritációk, herpesz, övsömör megelõzésére vagy kezelésére vagy depresszió kezelésére szánt gyógyszer elõállítására. 14. Egy (I) általános képletû vegyület 13. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a fájdalom krónikus, neuropátiás (traumás, diabéteszes, metabolikus, fertõzõ, toxikus, rákellenes vagy iatrogén kezeléssel kapcsolatos), (oszteo)artritiszes, reumás fájdalom, vagy pedig fibromialgia típusú, hátfájás, rákkal kapcsolatos fájdalom, arcideg-neuralgia, fejfájások, migrén, fogfájás, égés, leégés, harapás vagy csípés, herpesz utáni neuralgia, izomfájdalom, ideg-összenyomódás (centrális és/vagy perifériás), gerincvelõés/vagy agytrauma, ischaemia (gerincvelõi és/vagy agyi), neurodegeneráció, hemorágiás érkatasztrófák (gerincvelõi és/vagy agyi), stroke utáni fájdalom.. Egy (I) általános képletû vegyület 13. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy az urológiai rendellenességeket hólyaghiperaktivitás, hólyaghiperreflexia, hólyaginstabilitás, inkontinencia, sürgetõ vizelés, vizeletinkontinencia, húgyhólyaggyulladás, vesegörcs, medencei túlérzékenység és medencefájdalom közül választjuk. 16. Egy (I) általános képletû vegyület 13. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a nõgyógyászati betegségeket vulvodinia, petevezeték-gyulladással vagy diszmenorreával kapcsolatos fájdalmak közül választjuk. 17. Egy (I) általános képletû vegyület 13. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a gasztrointesztinális betegségeket gyomor-nyelõcsõ reflux betegség, gyomorfekély, nyombélfekély, funkcionális diszpepszia, vastagbélgyulladás, IBS, Crohn-betegség, hasnyálmirigy-gyulladás, nyelõcsõgyulladás, epegörcs közül választjuk. 18. Egy (I) általános képletû vegyület 13. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a légzõrendszeri rendellenességeket asztma, köhögés, COPD, hörgõszûkület és gyulladásos rendellenességek közül választjuk. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest