(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (51) Int. Cl.: C07D 333/38 ( ) A61K 31/381 ( ) (30) Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: Horvath, Stéphane, La Chapelle-Saint-Mesmin (FR); Demuynck, Isabelle, Orleans (FR); Damien, Gérard, Meung-Sur-Loire (FR) (73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, Courbevoie Cedex (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogí Iroda Kft., Budapest (54) Stroncium-ranelát alfa-kristályos formája, eljárás elõállítására, valamint ezt tartalmazó gyógyászati készítmények (57) Kivonat A találmány tárgya stroncium-ranelát alfa-kristályos formája, amelyre 24%¹os víztartalom és a leírásban megadott specifikus röntgen-pordiffrakciós diagram jellemzõ. A találmány tárgyát képezi eljárás e kristályos forma elõállítására, valamint az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények is. (I) HU T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány stroncium-ranelát alfa-kristályos formájára, elõállítási eljárására, valamint az ezt tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I) képlettel jelölt stroncium-ranelát: (I) vagyis az 5¹[bisz(karboxi-metil)-amino]-3-karboxi-metil- 4-ciano-2-tiofénkarbonsav distronciumsója, valamint hidrátjai, nagyon értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal, különösen figyelemre méltó csontritkulás elleni tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek ezeket a vegyületeket hasznossá teszik csontbetegségek kezelésében és megelõzésében A stroncium-ranelát, valamint hidrátjai olyan tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek hasznossá teszik artrózis kezelésében és megelõzésében. A stroncium-ranelát és tetrahidrátja, heptahidrátja és oktahidrátja elõállítását és gyógyászati alkalmazását az EP számú európai szabadalomban ismertették. A stroncium-ranelát alkalmazását artrózis megelõzésében és kezelésében az EP számú európai szabadalomban ismertették. A bejelentõ azt találta, hogy a stroncium-ranelát elõállítható teljesen reprodukálható, jól definiált kristályos formában, amely ezért értékes szûrési jellemzõkkel és könnyû formulázhatósággal rendelkezik. A találmány közelebbrõl stroncium-ranelát alfa-kristályos formájára vonatkozik, amelyre 24% víztartalom, valamint az alábbi, PANalytical X Pert Pro diffraktométerrel, X Celerator detektorral felvett és a diffrakciós csúcsok helyével (2 théta Bragg-szög, fokokban kifejezve), a csúcsok magasságával (beütésszámban kifejezve), a csúcs alatti területtel (beütésszám fokban kifejezve), a csúcsok félértékszélességével ( FWHM, fokokban kifejezve) és a csúcsok közötti d távolsággal (Źben kifejezve) megadott röntgen-pordiffrakciós diagram jellemzõ: 1. 7, , , , , , , , , , , , , ,1004 9, , ,1004 8, , ,1004 7, , ,1004 7, , ,1338 6, , ,1004 6, , ,2007 6, , ,1004 6, , ,1338 5, , ,1004 5, , ,1338 5, , ,1004 5, , ,1004 5, , ,1004 5, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1338 4, , ,1004 4, , ,1338 3,990 2

3 Táblázat (folytatás) , ,1004 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1338 3, , ,1338 3, , ,1004 3, , ,1004 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1004 3, , ,1338 3, , ,1673 3, , ,1004 3, , ,1004 3, , ,1506 2, , ,1673 2, , ,1004 2, , ,1338 2, , ,1004 2, , ,1004 2, , ,1338 2, , ,1004 2, A találmány körébe tartozik a stroncium-ranelát alfa-kristályos formájának elõállítási eljárása is, amelyre jellemzõ, hogy stroncium-ranelát vagy valamely hidrátja vizes oldatát visszafolyó hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd hûtjük, amíg a kristályosodás teljesen végbe nem megy, és a terméket szûréssel kinyerjük. A találmány szerinti elõállítási eljárásban használhatunk bármilyen eljárással elõállított stronciumranelátot vagy valamely hidrátját, például az EP számú szabadalomban ismertetett eljárással elõállított stroncium-ranelát-oktahidrátot. Ennek a kristályos formának az elõnye, hogy különösen gyors és hatékony szûrést, valamint állandó és reprodukálható összetételû gyógyászati készítmények elõállítását teszi lehetõvé, ami különösen elõnyös, ha ezeket a készítményeket orális beadásra szánjuk. Az így kapott forma kellõen stabil ahhoz, hogy hosszú ideig tárolható legyen különleges hõmérsékleti, fény¹, nedvesség- vagy oxigéntartalmi viszonyok alkalmazása nélkül. A találmány tárgyát képezik a hatóanyagként a stroncium-ranelát alfa-kristályos formáját és egy vagy több inert, nem toxikus és megfelelõ segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények is. A találmány szerinti gyógyászati készítmények között közelebbrõl megemlíthetjük az orális, parenterális (intravénás vagy szubkután), nazális beadásra alkalmas egyszerû vagy drazsézott tablettákat, granulátumokat, szublingvális tablettákat, kapszulákat, pasztillákat, kúpokat, krémeket, kenõcsöket, dermális géleket, injektálható készítményeket, iható szuszpenziókat és rágógumikat. A hasznos adagolás beállítható a betegség súlyosságától, a beadás útjától, valamint a beteg életkorától és testtömegétõl függõen. Ez az adagolás naponta 0,2 g¹tól 10 g¹ig terjed egy vagy több bevétellel. Az alábbi példák a találmányt szemléltetik. A röntgen-pordiffrakciós spektrumot az alábbi kísérleti paraméterekkel vettük fel: PANalytical X Pert Pro diffraktométer, X Celerator detektor, Feszültség 45 KV, áramerõsség 40 ma, Elrendezés, Szûrõ K (Ni), Soller-rés a beesõ sugárnyalábon és az elhajlított sugárnyalábon: 0,04 rad, Divergencia rés: automatikus, besugárzott hossz: 10 mm, 3

4 Maszk: 10 mm, Szóródás elleni ( antiscatter ) rés: 1/2, A mérés módja: folyamatos 3 ¹tól 34 ¹ig, 0,017 ¹os lépésnagysággal, Mérési idõ lépésenként: 31,1 s, Összidõ: 8 min 07 s, Mérési sebesség: 0,068 /s, Forgótányér: fordulatszám 1 fordulat/s, Mérési hõmérséklet: szobahõmérséklet példa: Stroncium-ranelát alfa-kristályos formája 200 g, az EP számú szabadalomban ismertetett eljárással elõállított stroncium-ranelát-oktahidrátot elkeverünk 2 liter vízzel és felforraljuk. A közeget ezután 20 C¹ig hûtjük. A kapott szilárd anyagot szûréssel kigyûjtjük. A kapott termék víztartalma a szárítási veszteséggel meghatározva 24%, ami egy stroncium-ranelát-molekulára vonatkoztatva 9 vízmolekulának felel meg. Röntgen-pordiffrakciós diagram A stroncium-ranelát alfa-formája porának röntgendiffrakciós profilját (diffrakciós szögek) az alábbi táblázatban összegyûjtött jellemzõ csúcsokkal adjuk meg. 1. 7, , , , , , , , , , , , , ,1004 9, , ,1004 8, , ,1004 7, , ,1004 7, , ,1338 6, , ,1004 6, , ,2007 6, , ,1004 6, , ,1338 5, , ,1004 5, , ,1338 5, , ,1004 5, , ,1004 5, , ,1004 5, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1338 4, , ,1004 4, , ,1338 3, , ,1004 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1338 3, , ,1338 3, , ,1004 3,442 4

5 Táblázat (folytatás) , ,1004 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1004 3, , ,1338 3, , ,1673 3, , ,1004 3, , ,1004 3, , ,1506 2, , ,1673 2, , ,1004 2, , ,1338 2, , ,1004 2, , ,1004 2, , ,1338 2, , ,1004 2, példa: Gyógyászati készítmény 1000 db 0,5 g¹os tabletta elõállításának receptje: 1. példa szerinti vegyület 658,g karboxi-metil-keményítõ-nátrium 25,5 g 30 mikrokristályos cellulóz povidon vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát 119,4 g 38 g 1,5 g 7,6 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû stroncium-ranelát alfa-kristályos formája: (I) azzal jellemezve, hogy víztartalma 24%, valamint PANalytical X Pert Pro diffraktométerrel, X Celerator detektorral felvett és a diffrakciós csúcsok helyével (2 théta Bragg-szög, fokokban kifejezve), a csúcsok magasságával (beütésszámban kifejezve), a csúcs alatti területtel (beütésszám fokban kifejezve), a csúcsok félértékszélességével ( FWHM, fokokban kifejezve) és a csúcsok közötti d távolsággal (Źben kifejezve) megadott röntgen-pordiffrakciós diagramja az alábbi: 1. 7, , , , , , , , , , , , , ,1004 9, , ,1004 8, , ,1004 7,840 5

6 HU T2 Táblázat (folytatás) 8. 12, ,1004 7, , ,1338 6, , ,1004 6, , ,2007 6, , ,1004 6, , ,1338 5, , ,1004 5, , ,1338 5, , ,1004 5, , ,1004 5, , ,1004 5, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1004 4, , ,1338 4, ,1004 4, , ,1338 3, , ,1004 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1338 3, , ,1338 3, , ,1004 3, , ,1004 3, , ,1171 3, , ,1338 3, , ,1004 3, , ,1338 3, , ,1673 3, , ,1004 3, , ,1004 3, , ,1506 2, , ,1673 2, , ,1004 2, , ,1338 2, , ,1004 2, , ,1004 2, , ,1338 2, , ,1004 2,655 6

7 5 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfa-kristályos formája elõállítására, azzal jellemezve, hogy stroncium-ranelát vagy valamely hidrátja vizes oldatát visszafolyó hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd hûtjük, amíg a kristályosodás teljesen végbe nem megy, és a terméket szûréssel kinyerjük. 3. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfa-kristályos formáját tartalmazza egy vagy több inert, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt. 4. Az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfakristályos formájának alkalmazása csontritkulás kezelésére vagy megelõzésére hasznos gyógyszerek elõállítására. 5. Az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfakristályos formájának alkalmazása artrózis kezelésére vagy megelõzésére hasznos gyógyszerek elõállítására. 7

8 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest